Select Page

Effect of l-thyroxine administration before breakfast vs at bedtime on hypothyroidism: A meta-analysis

Xiao Pang, Tao Pu, Li Xu, Ru Sun
Clin Endocrinol (Oxf) 2020 May;92(5):475-481.
http://doi.org/10.1111/cen.14172
 
INTRODUCCIÓN: La prevalencia del hipotiroidismo varía considerablemente entre la población general, oscilando entre 0.2% y 5.3% en Europa, 0.3% y 3.7% en los EE. UU, 11% en India y 17.8% en China. La presentación clínica del hipotiroidismo es variable y poco específica. La levotiroxina (LT4) es el estándar de tratamiento del hipotiroidismo y es eficaz cuando se administra por vía oral, con una semivida prolongada. Sin embargo, muchas condiciones y medicamentos pueden interferir con la absorción de LT4.  El momento de la administración de LT4 se ha convertido en un tema candente en los últimos años. La American Thyroid Association (ATA) recomienda que se tome 60 minutos antes del desayuno o antes de acostarse (3 o más horas desde la cena). Por su parte, la Sociedad China de Endocrinología (CSE) recomienda que la LT4 se tome de manera constante 60 minutos antes del desayuno.
Algunos estudios informaron que la eficiencia de LT4 a la hora de acostarse fue mejor que la administración antes del desayuno. Por esta razón, se realiza este metanálisis que compara el efecto de estos 2 tipos de administración diferente de LT4 en pacientes con hipotiroidismo.
MATERIALES Y MÉTODOS:  Se realizaron búsquedas en las bases de datos PubMed, EMBASE, Cochrane Library, Web of Science, China National Knowledge Infrastructure (CNKI) y Wanfang para identificar artículos relevantes. Todos los estudios controlados prospectivos o aleatorios (ECA) que compararon la administración de L-T4 antes del desayuno con la administración a la hora de acostarse en pacientes con hipotiroidismo se incluyeron en el análisis. Se encontraron 2884 estudios, de los cuales, solo 10 cumplieron los criterios de elegibilidad estrictos. Los principales datos extraídos incluyeron TSH, T3 libre (FT3) y T4 libre (FT4).
RESULTADOS: El efecto de la administración de L-T4 antes del desayuno en comparación con la administración a la hora de acostarse no tuvo una asociación estadísticamente significativa con la hormona tirotropina (TSH) (Diferencias de medias estandarizadas [DME] = 0.09, intervalos de confianza (IC) del 95%: -0.12, 0.30; P = 0.39), o triyodotironina libre (FT3) (DME = −0.19, IC 95%: −0.53, 0.15; P  = .28) en pacientes con hipotiroidismo. Sin embargo, el resultado del nivel FT4 fue favorable para el grupo de administración de L-T4 a la hora de acostarse (SMD = −0.27, IC 95%: −0.52, −0.02; P = 0.03).
DISCUSIÓN: Esta es la primera revisión sistemática y metaanálisis que compara la administración de LT4 antes del desayuno y antes de acostarse en pacientes con hipotiroidismo. No se observaron diferencias significativas en los niveles de TSH y T3 libre cuando se comparó la administración de LT4 a la hora de acostarse con la administración antes del desayuno. Se observó un aumento significativo en T4 libre en el grupo que usó LT4 a la hora de acostarse.
El desayuno puede contener alimentos que podrían afectar la absorción de L-T4, como el café, la soya y la fibra. Un desayuno con un mayor contenido calórico o un mayor contenido de proteínas o grasas, como es frecuente en Europa y América del Norte, podría causar una mayor interferencia en la absorción de LT4.
El cumplimiento del tratamiento es un factor clave para el logro de los objetivos y algunos pacientes tienen dificultades para esperar el desayuno después de tomar LT4. La administración a la hora de acostarse podría usarse como un régimen alternativo de tratamiento. Esto, pues aproximadamente el 60-82% de la dosis administrada se absorbe durante las 3 horas posteriores a la administración LT4; además la motilidad reducida del intestino durante la noche podría influir en la mayor exposición de LT4 a la pared intestinal y la secreción de ácido gástrico está en su pico circadiano durante las horas nocturnas.
El presente estudio posee varias limitaciones, por ejemplo, el número de estudios incluidos en este metanálisis es relativamente pequeño y el número de ECA de alta calidad fue limitado, además a edad de los pacientes en los estudios incluidos varió considerablemente, al igual que el diseño de los estudios. Por otro lado, los datos de algunos estudios se estimaron porque no se presentaron como la media y la desviación estándar.
CONCLUSIONES: La administración de LT4 a la hora de acostarse es tan efectiva como la administración antes del desayuno para pacientes con hipotiroidismo. Esto puede ser una opción atractiva para algunos pacientes con hipotiroidismo con dificultad para cumplir con el ayuno. Se necesitan mejores estudios prospectivos bien diseñados y ECA, para verificar estos hallazgos.
Comentado por:
Dr. Francisco Muñoz Ortiz
Residente Endocrinología adultos

Pontificia Universidad Católica de Chile.

Active Surveillance for Small Papillary Thyroid Cancer: A Systematic Review and Meta-Analysis.

Cho SJ, Suh CH, Baek JH, Chung SR, Choi YJ, Chung KW, et al.
Thyroid. 2019 Oct;29(10):1399-1408.
http://doi.org/10.1089/thy.2019.0159
 
INTRODUCCIÓN: En los últimos años, la incidencia de cáncer de tiroides ha aumentado a nivel mundial, mayormente a expensas del microcarcinoma papilar tiroideo (de tamaño menor a 1 cm); sin embargo, este hecho no ha conllevado una mayor tasa de mortalidad. Desde la década de 1990, se inició el manejo a través de la vigilancia activa (VA) para así ver el curso natural de la enfermedad. Un informe del Hospital Kuma en 2014 mostró tasas de aumento del tamaño del tumor del 8% y metástasis ganglionar del 3,8% en 1235 pacientes a 10 años. El Cancer Institute Hospital informó que el 7% de los casos había aumentado de tamaño y el 1% había desarrollado metástasis ganglionar durante un período de 5 años publicado el 2010. Ya el 2015, las guías de manejo de la American Thyroid Association (ATA) aprobaron VA como alternativa a la cirugía inmediata. Para los pacientes con crecimiento tumoral o metástasis ganglionares, la cirugía de rescate tardía logró excelentes resultados; además, el costo es hasta 4.1 veces menor que la cirugía inmediata. Sin embargo, aún con estas ventajas, hay discusiones y encuestas sobre la ansiedad o la resistencia del paciente (e incluso médicos) durante la VA y sobre la optimización de los criterios de inclusión / exclusión. Dado la importancia del tema, se realiza esta evaluación sistemática del crecimiento tumoral, metástasis ganglionar y tasas de cirugía pospuesta durante ella.
 
MÉTODO: Se realizó una búsqueda sistemática en MEDLINE y EMBASE de artículos publicados hasta el 05 de enero de 2019. Se incluyeron estudios que cumplieran los siguientes criterios de inclusión: (1) pacientes con CPT; (2) datos de observación durante VA sin cirugía para CPT e información sobre estándares de referencia basados en citología. Al mismo tiempo, los criterios de exclusión fueron (1) reporte o serie de casos de menos de 20 pacientes; (2) cartas, editoriales, resúmenes de conferencias, revisiones sistemáticas o meta-análisis, declaraciones de consenso, pautas y artículos de revisión; (3) artículos que no se centran en VA para CPT; (4) artículos con poblaciones superpuestas (o la sospecha); (5) artículos sin datos de observación durante VA para CPT; y (6) artículos sin estándares de referencia basados en citología. La búsqueda y selección de literatura fue realizada de forma independiente por dos radiólogos, quienes establecieron consenso en caso de discrepancias.
 
EXTRACCIÓN DE DATOS
Los siguientes datos se extrajeron utilizando formularios estandarizados de acuerdo con las guías PRISMA: (1) características del artículo: institución, país de origen, autores, año de publicación, duración del reclutamiento de pacientes, clasificación del tumor incluido, número de pacientes, edad media del paciente, relación hombre / mujer, diseño del estudio (prospectivo versus retrospectivo, consecutivo o no) y criterios de exclusión para VA; (2) detalles de VA: información de del tamaño tumoral, su aumento durante la VA, métodos de seguimiento y número de pacientes sometidos a cirugía pospuesta (total y números debido al mayor tamaño, metástasis ganglionares, o cualquier otra razón para la cirugía); y (3) datos de observación durante VA para CPT: el porcentaje anual de aumento de tamaño ³ 3 mm o más hasta 5 años y el porcentaje de metástasis ganglionares en el mismo tiempo.
 
Síntesis de datos y análisis:
El resultado primario fueron las tasas anuales de aumento del tamaño tumoral ³ 3 mm y las metástasis ganglionares que ocurren, hasta 5 años. Un resultado adicional fue la descripción de las razones para realizar la cirugía durante la VA. Las proporciones agrupadas se calcularon utilizando un modelo de ponderación de varianza inversa. Se utilizó el meta-análisis de efectos aleatorios de las proporciones para calcular las proporciones globales. La heterogeneidad del estudio se evaluó utilizando el índice de inconsistencia de Higgins (I2), con una heterogeneidad sustancial indicada por un valor superior al 50%. Todos los análisis estadísticos fueron realizados utilizando el paquete “meta” en R, versión 3.4.1
 
RESULTADOS: La búsqueda sistemática inicial identificó 642 artículos. Se desestimaron 353 artículos en base a los criterios de exclusión. Después de eliminar 21 duplicados, la selección de los 268 títulos y resúmenes restantes arrojó 28 artículos potencialmente elegibles. No se identificó ningún artículo adicional en las búsquedas de las bibliografías de estos artículos. Posteriormente 22 fueron excluidos porque no estaban en el campo del interés o tenían poblaciones que se superponían (o sospecha). A pesar de utilizar datos superpuestos del mismo centro, se incluyeron 2 artículos para obtener información adicional específica para la discusión. Finalmente, 6 estudios de 4 grupos (2 japoneses, 1 multicéntrico coreano y 1 norteamericano) se incluyeron en la revisión sistemática cualitativa, y 3 estudios de 4 grupos se incluyeron en el meta-análisis cuantitativo (sin superposición de datos)
Características de los estudios
Se caracterizan la población de 6 trabajos. Los tamaños de las poblaciones oscilaron entre 291 y 1235 pacientes, con pacientes con edades medias de 51-54.4 años. Todos los estudios contenían más pacientes femeninos que masculinos. Respecto al seguimiento, 4 estudios presentaron resultados con seguimiento promedio de 5 años o más, mientras que los 2 restantes tuvieron períodos menores. Temporalmente, 4 artículos eran prospectivos. En las características propias del tumor, 1 estudio presentó tamaños mayores respecto a los demás, en concordancia con sus criterios de inclusión (tamaños de hasta 1.5 cm vs 1.0 cm). En cuanto al seguimiento, 1 grupo usó US periódica, 2 estudios US periódica y biopsia por aspiración con aguja fina (PAAF) para ganglios linfáticos sospechosos, 1 grupo usó US, PAAF, y lavado de tiroglobulina para ganglios linfáticos sospechosos, y 2 estudios utilizaron palpación periódica, US, radiografía de tórax o tomografía computarizada.
 
Aumento del tamaño tumoral y metástasis ganglionares
Las tasas acumuladas anuales (hasta 5 años de seguimiento) de aumento de tamaño ³ 3 mm o más sobre el tamaño nodular inicial para el microcarcinoma papilar de tiroides a 1, 2, 3, 4 y 5 años fueron 0.1% [intervalo de confianza (IC) del 95%, 0.0–0.5%], 0.3% [IC, 0.1–1.0 %], 2.7% [IC, 2.0–3.6%], 5.1% [IC, 4.1–6.2%] y 5.3% [IC, 4.4–6.4%], respectivamente.
Las tasas acumuladas anuales de la metástasis ganglionares a 5 años fue del 1,6% [IC, 1,1-2,4%].
Número total de cirugías pospuestas realizadas durante VA
En general, las cirugías no se debieron a un aumento del tamaño tumoral o aparición de metástasis; fue esta indicación entre el 31% al 68%.  Las causas fueron heterogéneas en los cuatro grupos.
 
DISCUSIÓN: La revisión sistemática y el meta-análisis mostraron una proporción agrupada de aumento de tamaño tumoral a 5 años del 5,3% [IC, 4,4–6,4%] y de metástasis ganglionares a 5 años del 1,6% [IC, 1,1–2,4 %] como resultado primario. En segundo lugar, se realizaron muchas cirugías tardías debido a razones distintas al aumento de tamaño o metástasis en los ganglios linfáticos. Estos resultados sugieren que la VA es efectiva para el tratamiento de CPT; sin embargo, las razones de las cirugías tardías que no sean el aumento de tamaño o la metástasis de los ganglios linfáticos deben evaluarse más a fondo. La mayor ventaja de VA es la reducción de la cirugía inmediata innecesaria, y en un estudio que los comparó, los resultados oncológicos fueron similares, pero la aparición de eventos adversos, como parálisis de las cuerdas vocales, hipoparatiroidismo y complicaciones posquirúrgicas, fue mayor en el grupo de cirugía inmediata.
Aunque esta práctica se ha vuelto gradualmente más aceptada en la práctica clínica, quedan varios problemas por resolver; en primer lugar, uno de los mayores es resolver la resistencia por parte de pacientes y / o médicos. En segundo lugar, se ha observado que pacientes menores de 40 años presentan mayor riesgo de progresión tumoral, por lo se debe considerar este punto para una estratificación de riesgo óptima. Tercero, en casos de aumento de tamaño o metástasis en los ganglios linfáticos, la cirugía pospuesta puede requerir una intervención más extensa; sin embargo, no está claro si la metástasis en los ganglios linfáticos ya estaban presentes en el diagnóstico inicial o si se desarrollaron durante el seguimiento. En este sentido, el Centro de Cáncer Memorial Sloan-Kettering (MSKCC) y el Hospital Kuma han desarrollado un sistema para estratificar el riesgo en la toma de decisiones; de esta forma clasificaron a los candidatos en tres grupos (ideal, apropiado e inapropiado) en función de varios hallazgos de imagen, características del paciente y características del equipo médico.
Existen limitaciones en este estudio. Lo primero, es que el número de estudios relevantes es pequeño, y los datos agrupados se basan en ellos. Se incluyeron 2 artículos con poblaciones superpuestas para obtener información adicional específica para la discusión. En segundo lugar, las características de los casos de CPT incluidos no fueron exactamente las mismas en todos los estudios.
 
En conclusión, esta revisión sistemática y meta-análisis muestran que la VA es efectiva para el tratamiento del CPT, con baja proporción de aumento de tamaño tumoral o metástasis ganglionar en el seguimiento de 5 años. Sin embargo, la proporción de pacientes que se someten a cirugías pospuestas por razones distintas al aumento de tamaño o metástasis ganglionares necesita ser mejor caracterizado.
 
Comentado por:
Dr. Adelqui Sanhueza
Residente Endocrinología Adulto
Hospital del Salvador, Universidad de Chile.

Measurement of Salivary Adrenal-Specific Androgens as Biomarkers of Therapy Control in 21-Hydroxylase Deficiency.

Bacila I, Adaway J, Hawley J, Mahdi S, Krone R, Patel L, et al.
J Clin Endocrinol Metab. 2019 Dec 1;104(12):6417-6429.
http://doi.org/10.1210/jc.2019-00031
CONTEXTO Y OBJETIVO DEL ESTUDIO: La Hiperplasia Suprarrenal Congénita (HSC) es un grupo de desórdenes autosómicos recesivos que se caracterizan por deficiencias en las enzimas de la esteroidogénesis adrenal, lo cual se traduce en alteraciones en la biosísntesis de cortisol. Existen
diferentes formas de presentación de la enfermedad de acuerdo al lugar del bloqueo y severidad de la deficiencia enzimática. La enzima más comúnmente afectada es la 21- hidroxilasa (en un 95% de los casos); y puede presentarse en sus formas Clásicas: Perdedora de sal y virilizante simple, las cuales requieren tratamiento con glucocorticoides y/o  mineralocorticoides de por vida; o en su forma más leve No Clásica, la cual no requiere sustitución.
Un desafío en el manejo es indicar sustitución apropiada, evitando dosis excesivas o dosis insuficientes de glucocorticoides que no logran suprimir el exceso de andrógenos. El método habitualmente utilizado para ajustar el tratamiento es la medición en sangre de 17OHP, Androstenediona y Testosterona, tendiendo como meta valores en el limite normal-alto. Sin embargo ésta modalidad conlleva desventajas, dadas por lo invasivo y molesto que es realizar punciones venosas frecuentes, sobretodo en niños y jóvenes (se estima que deben realizarse 50-70 punciones desde nacimiento hasta los 18 años); y además otra desventaja consiste en la falta de especificidad, debido a que algunas de las hormonas medidas no son exclusivamente adrenales. Existen avances en técnicas para medición en saliva de hormonas como cortisol, cortisona, testosterona, androstenediona, DHEA y 17OHP que tienen correlación confiable con niveles sanguíneos; y éstos podrían tener un rol en seguimiento de pacientes con HSC.
El objetivo de este estudio fue explorar el uso de andrógenos adrenales específicos en saliva  como método no invasivo de monitorización de terapia en HSC por déficit de 21OH; y establecer correlación entre concentraciones plasmáticas y en saliva de  andrógenos adrenales específicos útiles para monitorización de terapia.
MÉTODOS: Se incluyeron en el estudio 78 pacientes con HSC por déficit de 21OH confirmados con estudios hormonales y/o genéticos, con edad entre 8 y 18 años y capacidad para dar consentimiento informado; que fueron comparados con grupo de 62 controles pareados por edad y sexo. Se realizó recolección pareada de sangre y saliva entre 8 y 9 am, y la muestra se tomó posterior a dosis matinal de glucocorticoides en los pacientes con HSC. Las muestras fueron procesadas en un laboratorio central (Análisis hormonal mediante LC-MS/MS); y se midieron en plasma y saliva los siguientes 5 parámetros: 17-Hidroxiprogesterona (17OHP), Androstenediona (A4), Testosterona (T) y dos “Andrógenos C19 11-oxigenados”: 11-hidroxiandrostenediona (11OHA4) y 11-Ketostestosterona (11KT).
RESULTADOS: A4, 17OHP, 11A4 y 11KT fueron significativamente más altos en pacientes que en controles (p<0,001), a excepción de T (sin diferencias en concentraciones en plasma y saliva entre pacientes y controles). Se encontró correlación entre concentraciones en plasma y saliva para los 5 parámetros estudiados (A4, 17OHP, T,11A4, 11KT) en el grupo de los pacientes, todas significativas. En todos los análisis de subgrupos la correlación más débil entre plasma y saliva fue para Testosterona.
En grupo control la correlación entre plasma y saliva fue significativa, pero más débil. Esto debido a las concentraciones de hormonas significativamente más bajas en los controles.
Se realizó análisis de subgrupos en base a 17OHP: Alta, Normal o Baja. En grupo con 17OHP alta se encontró 11OHA4 y 11KT significativamente más elevados que en grupo que tenia 17OHP normal, y mas bajos en 17OHP baja versus 17OHP normal. Por lo tanto, se vio que había una buena correlación entre 11OHA4 y 11KT con niveles de 17OHP.
CONCLUSIONES: Existe buena correlación saliva-plasma de los parámetros estudiados, lo cual permitiría el uso de ellos como herramienta no invasiva para ajustar tratamiento en pacientes con HSC. La correlación más potente encontrada fue para 11KT, andrógeno específico adrenal. Los hallazgos fueron consistentes en los diferentes subgrupos de edad y sexo.
Comentado por:
Dra. Cristina Goens
Residente Endocrinología Adulto
Pontificia Universidad Católica de Chile.

Levothyroxine in Women with Thyroid Peroxidase Antibodies before Conception

Rima K. DhillonSmith, M.B., Lee J. Middleton, Kirandeep K. Sunner, Versha Cheed, Krys Baker, Samantha FarrellCarver, Ruth BenderAtik, Rina Agrawal, Kalsang Bhatia et al.
N Engl J Med Abril 4, 2019
DOI: 10.1056/NEJMoa1812537
INTRODUCCIÓN: Los abortos espontáneos ocurren en 1 de cada 5 mujeres que conciben, es una de las complicaciones más frecuentes del embarazo. La prematurez a su vez, ocurre en el 7% de los nacidos vivos, es la causa más importante de muerte y complicaciones neonatales. Ambos afectan el bienestar físico y psicológico de los futuros padres, tienen además costos importantes para las pacientes y las instituciones de salud. Hay evidencia que apoya que la presencia de anticuerpos antiTPO (Ac ATPO) presentan outcomes adversos en el embarazo, como aborto espontáneo y embarazos de pretérmino. El uso de Levotiroxina (LT-4) podría disminuir este riesgo, según lo visto en algunos trabajos. La evidencia actualmente es no concluyente. Se diseñó un estudio multicéntrico, randomizado, placebo, el trial TABLET (Thyroid Antibodies and Levothyroxine) para investigar si el uso de levotiroxina aumenta las tasas de recién nacido (RN) vivos, luego de 34 semanas de gestación en mujeres eutiroideas con antiTPO positivos.
MÉTODO: Fueron reclutadas de 49 hospitales en el Reino Unido. Inicialmente se quería reclutar pacientes con uno o más abortos, pero debido a una prevalencia menor a lo esperada de los Ac ATPO durante los primeros 6 meses, se expandió el reclutamiento a mujeres con tratamiento por infertilidad. Fueron elegibles: mujeres de 16 – 40 años, con historia de abortos o infertilidad, con intento de concebir durante 12 meses (natural o asistido). Los criterios de exclusión fue: pacientes con tratamiento para patología tiroidea, enfermedad cardíaca o con uso de amiodarona o litio. Se inició una fase de screening: se midió Ac ATPO, función tiroidea; definiendo eutiroidismo con una TSH 0.44 a 3.63 mIU, T4L 10.0 a 21.0 pmol/L,  lo que cubre el segundo y tercer cuartil de todos los ensayos aceptados. Mujeres con función tiroidea normal y Ac ATPO fueron invitadas a ser parte del ensayo. Las participantes fueron asignadas 1:1 para recibir cápsulas orales con 50 μg de levotiroxina o placebo, estudio fue doble ciego y randomizado. El tratamiento fue iniciado previo a la concepción y se continuó hasta el fin del embarazo. Luego de la randomización las mujeres fueron evaluadas por un año, se les dio la instrucción de contactar su equipo médico en cuanto tuvieran un test de embarazo positivo y durante este año se les controlaba cada 3 meses para evaluar función tiroidea, reportar eventos adversos y obtener más fármacos. Una vez embarazadas, las mujeres asistieron a 3 visitas durante el embarazo, resultados de laboratorio fuera de los límites descritos como eutiroidismo, fueron evaluadas por los tratantes y se retiraron del ensayo.  El outcome primario fue el porcentaje de mujeres que fueron randomizadas y tuvieron un RN vivo luego de al menos 34 semanas de gestación. Como outcomes secundarios se evaluó la evolución del embarazo, abortos, óbitos, término del embarazo, complicaciones neonatales y maternas.
RESULTADOS: Un total de 19,556 mujeres fueron sometidas para detectar Ac ATPO y función tiroidea entre diciembre 2011 y enero 2016, 1420 fueron elegibles para enrolar, 952 consintieron participación y se randomizaron: 476 para LT4 y 476 para placebo. Seguimiento para el outcome primario fue 98.7% (940 de 952), se embarazaron 266 pacientes en grupo LT-4 (56.6%) y 274 de 470 en grupo placebo (58.3%). Entre todas las mujeres que fueron randomizadas, la tasa de RN vivos de al menos 34 semanas de gestación fue: 37.4% (176/470) en el grupo levotiroxina y 37.9% (178/470) en el placebo, con un RR 0.97; 95% IC 0.83 a 1.14; P = 0.74. Riesgo absoluto 0.4 (95% CI, −6.6 a 5.8). No hubo diferencias entre grupos al realizar el análisis de sensibilidad, asumiendo que todas las pacientes que que se retiraron del ensayo o se perdieron durante el seguimiento no tuvieron un RN vivo mayor a 34 semanas. No hubo diferencias entre grupos respecto a los outcomes secundarios. Las distribuciones de la edad gestacional al momento del parto fueron similares en ambos grupos y tampoco hubo diferencias significativas en la incidencia de complicaciones maternas o neonatales. Como era esperado, las concentraciones de TSH fueron más bajas y las concentraciones de T4 fueron más altas en el grupo levotiroxina. El porcentaje de mujeres que discontinuaron por función tiroidea alterada fueron similares en ambos grupos  (9.8% vrs 9.6%), la adherencia reportada fue de 81% a 94%. Los efectos adversos importantes fueron presentados en 5.9% en el grupo LT-4 (3.8%) en placebo (P = 0.14).
DISCUSIÓN: En este estudio multicéntrico, randomizado, controlado con placebo, el uso de LT-4 iniciado previo a concepción y continuado durante el embarazo no resultó en aumento de nacidos vivos de al menos 34 semanas de gestación, en pacientes eutiroideas con Ac ATPO positivo. No hubo tampoco efecto significativo en otros outcomes en embarazo ni neonatales, incluyendo la incidencia de aborto o parto de pretérmino. Este ensayo es más grande que estudios previos, multicéntrico y distintas poblaciones que permiten generalizar los hallazgos. Una limitación fue que se utilizó una dosis de 50μg en forma fija, es posible que necesite ajustes según características de paciente (peso, niveles de Ac ATPO, TSH). Los límites utilizados en las hormonas tiroideas fueron los considerados como seguros durante el embarazo. Aunque las pacientes con LT-4 presentaron menor TSH y mayor T4L, esto no tuvo diferencias en los outcomes evaluados. Otra limitación potencial es el uso de distintos ensayos para medición de Ac ATPO, pero los laboratorios en el estudio tienen concordancia de un 99% y no se identificó un umbral de positividad para Ac ATPO. El incluir mujeres con infertilidad resultó además probablemente en menor cantidad de RN.
CONCLUSIONES: Este ensayo no mostró diferencias significativas en la tasa de nacidos vivos luego de 34 semanas, con el uso de 50 μg de levotiroxina iniciados antes de la concepción y durante el embarazo en mujeres eutiroideas con Ac ATPO positivos.
Comentado por:
Dra. Daniela Ávila O.
Residente Endocrinología Adulto
Hospital Clínico Universidad de Chile.

Thyroid cancer patients with no evidence of disease: the need for repeat neck ultrasound

Grani G, Ramundo V, Falcone R, Lamartina L, Montesano T, Biffoni M, Giacomelli L, Sponziello M, Verrienti A, Schlumberger M, Filetti S, Durante C.
J Clin Endocrinol Metab. 2019 Jun 17.
http://doi.org/10.1210/jc.2019-00962
 
INTRODUCCIÓN La incidencia del cáncer diferencial de tiroides (CDT) continúa en aumento a nivel mundial, pero la gran mayoría son de curso indolente y de muy baja mortalidad. El principal desafío de los médicos es no realizar procedimientos diagnósticos innecesarios o sobretratar a los pacientes con bajo riesgo. Las estrategias recomendadas para los CDT están siendo progresivamente más conservadores en los pacientes con bajo riesgo, con menos cirugía radical, no realización de radioyodo para ablación de remanente y uso  más selectivo de los métodos diagnósticos durante el seguimiento. Las determinaciones de tiroglobulina sérica y los estudios ecográficos, son la piedra angular de los protocolos de seguimiento del CDT.
La ecografía cervical, puede identificar pequeños linfonodos metastásicos antes que los niveles de tiroglobulina sean detectables, pero no hay evidencia que está temprana detección ofrezca un beneficio en términos de resultados a los pacientes. Además, este examen es operador dependiente, se han reportado falsos positivos en un rango mayor a 67%, y alrededor de 2/3 de linfonodos clasificados como indeterminados desaparecen espontáneamente.
Los seguimientos de los pacientes con CDT, se realizan según el riesgo del paciente. Para los pacientes con bajo-intermedio sin evidencia de enfermedad estructural ni bioquímica a los 6-12 meses post tiroidectomía, la utilidad de mayor vigilancia no se ha establecido.
Por este motivo, se realizó un análisis retrospectivo de datos observacionales, que fueron recolectados prospectivamente en la base de datos de un centro de seguimiento de cáncer de tiroides de EE.UU (Academic Center).
Siendo el objetivo, aclarar la utilidad de la ecografía cervical de rutina en pacientes con cáncer papilar de tiroides (CPT) de riesgo bajo e intermedio que post tiroidectomía, tuviesen en su evaluación inicial, niveles séricos de Tiroglobulina (Tg) no estimulada <1 ng / ml.
MÉTODOS: Análisis Retrospectivo de datos obtenidos prospectivamente de un centro médico de EE.UU (Academic Center).
Se incluyeron pacientes con diagnóstico de cáncer diferenciado de tiroides entre 01 de Enero 2007 y 31 de Diciembre 2014, cuyo tratamiento primario fue la Tiroidectomía Total (con o sin disección ganglionar, con o sin ablación remanente con radioiodo), Cáncer papilar histológicamente diagnosticado, y seguimiento completo al año y a los 3 años post cirugía.
Se excluyeron pacientes con diagnostico histológico de cáncer folicular o carcinoma de cél. Hürthle, variantes agresivas de cáncer papilar como cél. Altas, Hobnail; carcinoma pobremente diferenciado, anticuerpos positivos al año post cirugía y riesgo de recurrencia Alto según estratificación de riesgo inicial de ATA 2009.
En total, se evaluaron a 226 pacientes con linfonodos cervicales normales a la ecografía cervical y tiroglobulina no estimulada indetectable o con niveles bajos, al año de la tiroidectomía.
Se dividieron en 2 cohorte de pacientes, Cohorte 1: Ecografía normal + niveles de tiroglobulina < 0,2 ng/mL, y Cohorte 2: Ecografía normal + niveles de tiroglobulina 0,2 -0,99 ng/mL. Se evaluaron al año y en los sgtes. controles: Hallazgos clínicos, Tg, anticuerpos antitiroglobulina (TgAb), hormona estimulante de tirotropina (TSH), y ecografía cervical.
Se clasificó la Tg no estimulada en negativa, indeterminada y sospechosa, y la evaluación de metástasis locoregionales, se clasificaron según tamaño, localización, y características a la ecografía, definiéndose según esquema propuesto por ETA 2013 en normal, indeterminado y sospechoso.
RESULTADOS: En la cohorte 1, el 98.85% de los pacientes a los 3 años de seguimiento, mantuvo con el estatus de los linfonodos como negativos, y 2 de los pacientes tuvieron linfonodos clasificados como indeterminados, quienes tenían además tiroglobulinas persistentemente negativas, y en el seguimiento final los linfonodos indeterminados desaparecieron.
En la cohorte 2; 98,2% de los pacientes se mantuvieron con ecografía negativa a los 3 años de seguimiento, 1,8% (1 pcte.) ecografía indeterminada y, ninguno ecografía sospechosa. El paciente que tuvo ecografía indeterminada, presentó Tg sospechosa que además aumentó al final del segumiento (1.8 a 3.5 ng/mL), considerándose una verdadera recurrencia local, pero que al ser pequeña y sin compromiso de otras estructuras no requirió intervención.
Al final del seguimiento, ningún paciente tuvo ecografía sospechosa, 94,% tuvieron ecografía negativa, quienes tuvieron ecografía indeterminada (3 pacientes), sólo uno tuvo Tg sospechosa, que fue el paciente mencionado previamente.
DISCUSION: El trabajo presenta ciertas limitaciones como que los datos no extrapolables a otros tipos de cáncer tiroideo, tiene un pequeño tamaño muestral, y la duración del seguimiento es corta, pero también presenta varias fortalezas como que pese a la corta duración del seguimiento, este abarca el tiempo en el que 85% de los cánceres recurren, fueron datos prospectivos los que se analizaron, las ecografías fueron hecha por el mismo equipo médico, y los exámenes fueron analizados en el mismo laboratorio, lo que le da mayor solidez a los resultados.
CONCLUSIONES: La recurrencia en linfonodos son raros en pacientes con cáncer tiroideo papilar de bajo e intermedio riesgo, sin evidencias de enfermedad después de la cirugía.
La ecografía cervical podría diferirse si los niveles de tiroglobulina son menores de 1 ng/mL, después del año de tiroidectomía, recomendándose la ecografía cervical para los que tiene aumento de Tg igual o > 1 ng/ml o positividad de TgAb.
Comentado por:
Dra. María José Riquelme Munizaga
Residente Endocrinología Adulto
Pontificia Universidad Católica de Chile

Glucocorticoid Regimens in the Treatment of Congenital Adrenal Hyperplasia: A Systematic Review and Meta-Analysis.

Whittle E, Falhammar H.
J Endocr Soc. 2019 Apr 18;3(6):1227-1245.
http://doi.org/10.1210/js.2019-00136
INTRODUCCIÓN: La hiperplasia suprarrenal congénita (HSC) corresponde a un grupo de trastornos autosómicos recesivos heterogéneos que se caracterizan un déficit de cortisol secundaria a una falla en la estereidogénesis suprarrenal. La mayoría de los casos se produce por  una mutación de la enzima 21-hidroxilasa. La deficiencia de cortisol genera un aumento de ACTH lo que genera acumulación de precursores de esteroides dependiente de ACTH proximales al defecto enzimático, incluyendo la 17-hidroxiprogesterona (17 OHP). Estos precursores se desvían hacia la vía androgénica preservada.
La HSC puede ser severa (clásica) o moderada (No clásica). Las formas clásicas se diagnostican en la infancia mientras que la HSC no clásica suele diagnosticarse en la adolescencia o en la adultez.  El manejo de la HSC es distinto a otras formas de insuficiencia suprarrenal. Se requieren dosis más altas de glucocorticoides (GC) para suprimir la síntesis de andrógenos suprarrenales, lo que puede provocar un tratamiento excesivo (Cushing iatrogénico). La hidrocortisona (HC) es el tratamiento de elección pero se debe utilizar fraccionada durante el día, a diferencia de prednisolona y la dexametasona que son GC de acción prolongada. Existen nuevas formulaciones de HC, incluyendo comprimidos de liberación prolongada e infusiones subcutáneas continuas de HC.
El tratamiento para los pacientes con HSC es un desafío por lo que el objetivo de esta revisión sistemática y meta-análisis es comparar la eficacia de diferentes regímenes de GC en el manejo de la HSC
MÉTODO: Se realizó una búsqueda sistemática en PubMed/Medline y Web of Science de artículos publicados hasta el 25 de febrero de 2019. Se incluyeron estudios que compararon al menos dos tipos diferentes de tratamientos en pacientes con HSC. Se excluyeron  otras formas de insuficiencia suprarrenal.
Se utilizó el promedio ± DE o la mediana y el rango intercuartilico (25% a 75%). Los grupos y variables continuas se analizaron con t-test o la Prueba de MannWhitney si la distribución no era normal. Tres grupos se analizaron con ANOVA de una vía, o ANOVA en rangos cuando los valores no se distribuían  normalmente. La significacia estadística se definió como p <0.05. Todos los análisis se realizaron utilizando SigmaStat, versión 3.0 para Windows (Systat Software, San Jose, CA)
RESULTADOS: La búsqueda sistemática identificó 617 artículos, finalmente se analizaron 16. La mayoría de los estudios evaluaron el efecto de los esquemas de GC midiendo 17OHP matinal. Otros resultados incluyeron los niveles de testosterona y androstenediona (A4), el IMC y la Densidad mineral ósea (DMO).

  1. Hidrocortisona vs prednisolona

Doce de los estudios incluidos compararon la terapia con HC y prednisolona. Con respecto a los niveles de 17OHP la mayoría de los estudios no encontraron diferencias significativas entre los grupos de tratamiento . Varios de los estudios evaluaron el impacto de los regímenes de tratamiento con la altura final de los pacientes pero los resultados fueron contradictorios. En un estudio se asoció HC con aumento de valores de los marcadores de riesgo cardiovascular y metabólico en comparación con la prednisolona, incluyendo el IMC, la relación cintura-cadera, la PTGO con medición de insulina, la masa grasa total y la masa grasa del tronco. En dos estudios se demostró que prednisolona se asociaba con tasas más altas de osteoporosis y fracturas.

  1. Dexametasona vs hidrocortisona y/o prednisona

Nueve de los estudios evaluaron el uso de dexametasona en comparación con hidrocortisona y/o prednisolona encontrando que dexametasona se asociaba con una supresión suprarrenal significativamente mayor. El tratamiento con dexametasona se asoció con una DMO más baja que la hidrocortisona o prednisolona.

  1. Hidrocortisona vs hidrocortisona de liberación prolongada

Dos estudios compararon comprimidos de hidrocortisona convencionales con HC de liberación prolongada encontrando que los niveles matinales de 17OHP eran significativamente más bajos en el grupo de HC de liberación prolongada vs HC convencional sin embargo son estudios sin grupo control y con bajo número de pacientes por lo que no se puede concluir que la nueva formulación sea más efectiva que la HC tradicional y los datos no se incluyeron en el metaanálisis

  1. Hidrocortisona en infusión continua subcutánea

Cuatro estudios evaluaron esta forma de administración, 3 de los cuales fueron informes de casos, mientras que el 4to estudio sólo incluyó 8 pacientes. Los cuatro estudios informaron una reducción en los niveles de 17OHP con el tratamiento subcutáneo, sin embargo al igual que con la HC de liberación prolongada el número de pacientes tratados con fue pequeño y los datos no se incluyeron en el metanálisis.

  1. Hidrocortisona en infusión continua endovenosa

Un estudio de dos pacientes evaluó el uso de hidrocortisona IV durante 24 horas. Los niveles matinales de 17OHP se redujeron en los sujetos tratados con HC IV en comparación con los que recibieron HC oral pero tampoco se pueden utilizar los datos en el metaanálisis al ser tan pocos pacientes.
META-ANÁLISIS
No hubo diferencias significativas en la edad de los sujetos tratados con dexametasona, prednisolona o HC (p =0.102). Los sujetos tratados con dexametasona tuvieron dosis equivalentes de hidrocortisona significativamente más altas en comparación con los tratados con prednisolona o HC [18.4 (15.0 a 24.0) versus 17.8 (15.0 a 18.8) mg / m2 versus 14.3 (12.0 a 16.0) mg / m2; p < 0,001]. Los niveles de 17OHP fueron significativamente más bajos en los sujetos que recibieron dexametasona, en comparación con los que tomaron HC o prednisolona . Los niveles de A4 también fueron significativamente más bajos en individuos que recibieron dexametasona, en comparación con prednisolona o HC . Los sujetos que tomaron dexametasona tuvieron un IMC significativamente más alto que los que tomaron prednisolona o HC (sólo adultos incluidos). DMO utilizado Z score en  columna lumbar  y cuello femoral fue significativamente más baja en los sujetos tratados con dexametasona en comparación con los tratados con HC o prednisolona .
DISCUSIÓN: Esta es una revisión sistemática y un metanálisis de los distintos regímenes de GC para el tratamiento de la HSC. El manejo de la HSC debe ser con una dosis precisa de GC que permita un equilibrio entre el reemplazo y  la supresión hormonal para evitar el síndrome de Cushing iatrogénico y la crisis adrenal. En esta revisión se encontró que regímenes basados en HC o prednisolona tienen beneficios y efectos adversos similares, mientras que un régimen basado en dexametasona es  más efectivo en la supresión hormonal en desmedro de la DMO por lo que se debe reservar para casos seleccionados, por ejemplo, pacientes con mala adhrencia al tratamiento. Pacientes tratados con dexametasona recibieron dosis equivalentes de hidrocortisona más altas que los tratados con HC o prednisolona. Estos resultados sugieren que  dexametasona no debe ser utilizada como primera opción de tratamiento en HSC y en caso de usarla, se debe considerar una dosis más baja. HC en comprimidos de liberación prolongada así como la HC en infusión SC continua aparecen como opciones bastante prometedoras para el manejo de HSC sin embargo faltan más estudios que demuestren sus beneficios.
Limitaciones de esta revisión: los estudios incluidos fueron heterogéneos, en su mayoría retrospectivos. Incluyeron pacientes de diferentes edades con una metodología bastante diversa y sólo en algunos  especificaban las dosis de corticoides utilizadas. Por otra parte, algunos estudios tenía muy pocos pacientes por lo que sus resultados no pudieron incluirse en el análisis
Comentado por:
Dra. Vjerocka Inostroza
Residente de Endocrino Adulto
Universidad de Chile