Dapagliflozin in Patients with Heart Failure and Reduced Ejection Fraction

Jun 1, 2020 | Articulo Comentado Diabetes

McMurray JJ, Solomon SD, Inzucchi SE, et al., on behalf of the DAPA-HF Trial Committees and Investigators.
N Engl J Med 2019;381:1995-2008.
http://doi.org/10.1056/NEJMoa1911303
INTRODUCCIÓN: En pacientes con diabetes mellitus tipo 2, el uso de inhibidores del cotransportador sodio-glucosa 2 (iSGLT2) reduce el riesgo de una primera hospitalización por falla cardíaca, posiblemente mediante mecanismos independientes de glucosa. Por lo anterior, se ha planteado un potencial beneficio cardiovascular en pacientes con insuficiencia cardiaca con fracción de eyección reducida (FEr), incluso sin tener diabetes. El estudio DAPA-HF (Dapagliflozin and Prevention of Adverse Outcomes in Heart Failure) tuvo como objetivo evaluar en forma prospectiva la eficacia y seguridad del uso del iSGLT2 Dapagliflozina en pacientes con falla cardiaca y fracción de eyección reducida, independiente de la presencia o ausencia de diabetes.
MATERIALES Y MÉTODOS: Estudio fase 3 (N = 4,744) de tipo randomizado controlado con placebo, cuyas ramas fueron: Dapagliflozina 10 mg al día (n = 2373) y placebo (n = 2371) junto a terapia recomendada para insuficiencia cardíaca con una mediana de seguimiento de 18.2 meses. Los criterios de inclusión fueron falla cardíaca sintomática, fracción de eyección de ventrículo izquierdo ≤40% y Péptido natriurético (NT-proBNP) ≥600 pg/ml (≥400 si hospitalización por falla cardiaca en los últimos 12 meses o ≥900 si fibrilación auricular/flutter). Los criterios de exclusión consideraron tasa de filtración glomerular estimada <30 ml/min/1.73 m2, hipotensión sintomática o presión arterial sistólica <95 mmHg, efectos adversos al uso previo de iSGLT2 o diabetes mellitus tipo 1. La edad promedio de los pacientes fue 66 años, 24% mujeres y 42% con diabetes. El outcome primario fue un compuesto de empeoramiento de falla cardíaca (hospitalización o consulta en urgencia con terapia intravenosa para falla cardíaca) o muerte cardiovascular.
RESULTADOS: El outcome primario ocurrió en 386 de 2373 pacientes (16.3%) en el grupo Dapagliflozina y en 502 de 2371 pacientes (21.2%) en el grupo placebo (hazard ratio (HR), 0.74; IC del 95%, 0,65 a 0,85; P <0,001). La tasa de eventos para cada uno de los tres componentes del outcome primario compuesto fue favorable para Dapagliflozina. El mayor evento de empeoramiento fue hospitalización por falla cardíaca que ocurrió en 231 pacientes (9.7%) en el grupo Dapagliflozina versus 318 pacientes (13.4%) en el grupo placebo (HR 0.70; IC 95%, 0.59 a 0.83). La muerte por causa cardiovascular ocurrió en 227 pacientes (9.6%) en el grupo Dapagliflozina y en 273 pacientes (11.5%) en el grupo placebo (HR, 0.82; IC 95%, 0.69 a 0.98). El número de pacientes necesario de tratar con Dapagliflozina para prevenir un evento primario fue 21 (95% CI, 15 a 38). El outcome primario también fue favorable para Dapagliflozina en los subgrupos pre especificados, incluso al evaluar diabetes con hallazgos similares en ambos grupos (con diabetes HR 0.75 versus sin diabetes HR 0.73), aunque en la clase funcional NYHA III o IV pareciera tener menor beneficio que en clase II. La frecuencia de eventos adversos relacionados con disminución del volumen, disfunción renal e hipoglucemia no fue diferente entre los grupos.
CONCLUSIONES: El estudio DAPA-HF mostró que en pacientes con insuficiencia cardíaca y FEr, el riesgo de empeoramiento de la insuficiencia cardíaca o muerte por causa cardiovascular fue menor en los que recibieron Dapagliflozina, por lo tanto, fue superior a placebo en reducción de muerte cardiovascular, eventos de falla cardíaca y también logró mejoría sintomática. Los beneficios fueron consistentes en distintas edades e independiente de la presencia o ausencia de diabetes, sin eventos adversos severos. En conclusión, Dapagliflozina podría dar luces de un nuevo pilar terapéutico en pacientes con falla cardíaca con FEr mediante un mecanismo más allá del control glicémico.
 
Comentado por:
Dra. Camila Hernández Soto
Residente Nutrición Clínica y Diabetología
Pontificia Universidad Católica de Chile.

Glycaemic durability of an early combination therapy with vildagliptin and metformin versus sequential metformin monotherapy in newly diagnosed type 2 diabetes (VERIFY): a 5-year, multicentre, randomised, double-blind trial

Nov 12, 2019 | Articulo Comentado Diabetes

Matthews DR, Paldánius PM, Proot P, Chiang Y, Stumvoll M, Del Prato S; VERIFY study group.
Lancet. 2019 Oct 26;394(10208):1519-1529.
http://doi.org/10.1016/S0140-6736(19)32131-2
INTRODUCCIÓN: La intensificación temprana del tratamiento para un control glicémico sostenido, es esencial para retrasar las complicaciones de la diabetes. Aunque se ha sugerido que la terapia de combinación desde el inicio ofrece más oportunidades que el enfoque tradicional gradual, su validez aún no se ha determinado.
MÉTODOS: La eficacia de la vildagliptina en combinación con metformina para el tratamiento temprano de la diabetes tipo 2 (VERIFY) fue un estudio aleatorizado, doble ciego; realizado en 254 centros de 34 países. El estudio consistió en una visita de screening de 2 semanas, un período de 3 semanas de sólo metformina y 5 años de tratamiento que se dividió en los períodos de estudio 1, 2 y 3. Se incluyeron pacientes de 18 a 70 años con diabetes tipo 2, diagnosticada dentro de los 2 años previos al enrrolamiento, hemoglobina glicosilada confirmada de 6.5 a 7.5% y un IMC de 22-40 kg/m2. Los pacientes fueron asignados aleatoriamente en una proporción 1:1 al grupo de tratamiento de combinación temprana o al grupo de monoterapia con metformina inicial, con la ayuda de un sistema de tecnología de respuesta interactiva y aleatorización simple sin estratificación. Los pacientes, los investigadores, el personal clínico que realiza las evaluaciones y los analistas de los datos, fueron enmascarados para la asignación del tratamiento. En el período 1 de estudio, los pacientes recibieron el tratamiento de combinación temprana con metformina (dosis diaria estable de 1000  mg, 1500 mg o 2000 mg) y vildagliptia 50 mg dos veces al día, o monoterapia inicial estándar de metformina (dosis diaria estable) y placebo 2 veces al día. Si el tratamiento inicial no mantuvo la HbA1C por debajo de 7%, confirmado en dos visitas programadas consecutivas, que estuvieron separadas por 13 semanas, los pacientes en el grupo de metformina en monoterapia recibieron vildagliptina 50 mg dos veces al día en lugar del placebo e ingresaron al período de estudio 2, durante el cual todos los pacientes recibieron la terapia combinada. El criterio de valoración principal de eficacia fue el tiempo desde la asignación al azar hasta el fracaso del tratamiento inicial, definido como la medición de HbA1c de menos de 7% en dos visitas programadas consecutivas. El análisis completo incluyó pacientes que recibieron al menos un medicamento de estudio aleatorizado y que evaluaron al menos un parámetro de eficacia posterio a la aleatorización. El conjunto de análisis de seguridad incluyó a todos los pacientes que recibieron al menos una dosis de medicación de estudio aleatorizada.
RESULTADOS: El enrrolamiento del estudio comenzó el 30 de marzo del 2012 y se completó el 10 de abril del 2014. De los 4525 participantes seleccionados, 2001 participantes elegibles fueron asignados aleatoriamente al grupo de tratamiento de combinación temprana (n=998) o al grupo de monoterapia con metformina inicial (n=1003). Un total de 1598 (79.9%) completaron el estudio de 5 años: 811 (81.3%) en el grupo de terapia de combinación temprana y 787 (78.5%) en el grupo de monoterapia. La incidencia de fracaso del tratamiento inicial durante el período de 1 fue de 429 (43.6%) pacientes en el grupo de tratamiento combinado y 614 (62.1%) pacientes en el grupo de monoterapia. La mediana del tiempo observado hasta el fracaso del tratamiento en el grupo de monoterapia fue de 36.1 meses, mientras que la mediana del tiempo hasta el fracaso del tratamiento para aquellos que recibieron terapia de combinación temprana sólo pudo estimarse más allá de la duración del estudio, a los 61.9 meses. Se observó una reducción significativa en el riesgo relativo de tiempo hasta el fracaso del tratamiento inicial en el grupo de tratamiento de combinación temprana en comparación con el grupo de monoterapia durante la duración del estudio de 5 años (hazard ratio 0.51 (95% CI 0.45-0.58) p< 0.0001). Ambos enfoques de tratamiento fueron seguros y bien tolerados, sin hallazgos de seguridad inesperados o nuevos, y sin muertes relacionadas con el tratamiento del estudio.
INTERPRETACIÓN: La intervención temprana con una terapia combinada de vildagliptina más metformina proporciona beneficios a largo plazo mayores y duraderos, en comparación con la monoterapia inicial de metformina inicial estándar, en pacientes con diabetes 2 recién diagnosticados.
Comentado por:
Dra. María José Valenzuela Pérez
Residente Nutrición Clínica y Diabetología
Pontificia Universidad Católica de Chile.

Adjunctive liraglutide treatment in patients with persistent or recurrent type 2 diabetes after metabolic surgery. (GRAVITAS trial)

Sep 9, 2019 | Articulo Comentado Diabetes

Miras, A. D., Pérez-Pevida, B., Aldhwayan, M., Kamocka, et al.
The Lancet Diabetes Endocrinol June 4, 2019
http://dx.doi.org/10.1016/S2213-8587(19)30157-3
INTRODUCCIÓN: La cirugía bariatrica es una alternativa de tratamiento con fuerte evidencia en pacientes con DM2 y obesidad, beneficios que van más allá de la baja de peso por lo que es llamada cirugía “metabólica”. A pesar de los buenos resultados, existe un porcentaje importante de pacientes en los cuales no se logra el objetivo de remisión de la diabetes tras la cirugía o que no logran su mantención tras los años de seguimiento. El objetivo de este estudio fue evaluar la seguridad y eficacia de liraglutide 1,8 mg al día en pacientes con diabetes tipo 2 persistente o recurrente después de cirugía metabólica.
MATERIAL Y MÉTODO: Es un estudio clínico randomizado, doble ciego, controlado vs placebo. Se realizó randomización aleatoria (2:1) en 5 hospitales de Londres con un seguimiento a 26 semanas con un total de 71 pacientes que completaron el estudio y con los cuales se realizó el análisis final. Se incluyeron pacientes con diabetes persistente o recurrente con HbA1c >6,5% posterior a la realización de cirugía bariatrica (manga gástrica o Bypass gástrico) la cual se hubiese realizado mínimo 1 año previo al ingreso al estudio. El outcome primario fue evaluar el cambio en la HbA1c entre la semana 0 y 26 y como outcomes secundarios se analizaron el cambios en peso corporal, presión arterial, perfil lipídico, nº fármacos hipoglicemiantes usados, dosis de insulina y cambios en el King’s Obesity Staging Criteria (KOSC).
RESULTADOS: El análisis de datos se realizó mediante regresión lineal multivariable, tomando la HbA1c como basal y el tipo de cirugía como covariable, obteniéndose una diferencia de 1,22% en HbA1c en los pacientes tratados con liraglutide vs placebo a las 26 semanas de seguimiento (95% CI –19,7 –7,0; p=0,0001), sin diferencias estadísticamente significativas al comparar el tipo de cirugía. Se observó además una disminución de peso de 4,23 kg en el grupo tratado con liraglutide vs placebo lo cual de igual manera resultó tener significancia estadística. Los cambios en ambas variables fueron posibles de observar desde las 6 semanas de tratamiento. En relación a los efectos secundarios no se observaron diferencias en relación a los reportados en estudios previos con análogos de GLP1, los que en su mayoría son síntomas gastrointestinales como náuseas y vómitos.
CONCLUSIONES: Los resultados en relación al uso de liraglutide en este tipo de pacientes parecen ser positivos en mejorar control glicémico y también promover la pérdida de peso, pero es necesario señalar que existen varias limitaciones en el estudio como son el corto plazo de seguimiento, el bajo número de pacientes evaluados y también las diferencias existentes entre los grupos randomizados sobre todo en relación al uso de insulina (mayor en el grupo de liraglutide) lo que constituye un sesgo a la hora de interpretar correctamente los resultados.
Si bien el uso de liraglutide parece ser una terapia segura y efectiva es necesario la realización de nuevos estudios prospectivos y randomizados con mayor número de pacientes y de mayor tiempo de seguimiento para evaluar efectos a largo plazo.
Comentado por:
Dra. Camila Reimer
Residente Nutrición Clínica y Diabetología
Pontificia Universidad Católica de Chile

Thyroid cancer patients with no evidence of disease: the need for repeat neck ultrasound.

Ago 28, 2019 | Articulo Comentado Diabetes

Grani G, Ramundo V, Falcone R, Lamartina L, Montesano T, Biffoni M, Giacomelli L, Sponziello M, Verrienti A, Schlumberger M, Filetti S, Durante C.
J Clin Endocrinol Metab. 2019 Jun 17.
http://doi.org/10.1210/jc.2019-00962
INTRODUCCIÓN: A pesar del uso de muchas terapias cardioprotectoras y una caída concomitante en el riesgo de eventos cardiovasculares durante los últimos 20 años, la diabetes continúa aumentando el riesgo de mortalidad y eventos cardiovasculares. La importancia de saber si los fármacos que reducen la glicosilación alteran estos resultados ha justificado muchos ensayos cardiovasculares importantes en esta población. Dulaglutida es un agonista del receptor GLP1 aprobado para el tratamiento en personas con diabetes tipo 2. Comprende dos moléculas GLP1 humanas modificadas unidas covalentemente a una molécula de cadena pesada de IgG4, tiene una vida media de 5 días y se administra por vía subcutánea a dosis semanales de 0,75 mg o 1,5 mg. REWIND se diseñó para evaluar si la adición de dulaglutida al régimen de medicamentos para la diabetes de personas de mediana edad y mayores con diabetes tipo 2 reduce de manera segura la incidencia de resultados cardiovasculares en comparación con el placebo.
 
MATERIALES Y MÉTODOS: Ensayo multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, se realizó en 371 sitios en 24 países (Chile uno de ellos). Incluyó a hombres y mujeres de al menos 50 años con diabetes tipo 2, con A1c menor o igual a 9,5%, asociado a dosis estables de hipoglicemiantes orales y/o insulina basal, con antecedentes de un evento cardiovascular previo o con factores de riesgo cardiovascular.  Fueron asignados aleatoriamente (1: 1) a una inyección subcutánea semanal de dulaglutida (1.5 mg) o placebo. Los participantes fueron seguidos al menos cada 6 meses evaluando la presencia de incidentes cardiovasculares graves y otros resultados clínicos graves. El resultado primario fue la primera aparición del outcome CV compuesto; infarto de miocardio no mortal, accidente cerebrovascular no mortal o muerte por causas cardiovasculares (incluidas causas desconocidas), que se evaluó en la población por intención de tratar.
 
RESULTADOS:   de un total de 9901 participantes, 4949 recibieron Dulaglutida y 4952 placebo. Ambos grupos presentaron una edad promedio de 66,2 años y HbA1c 7,2%. Se realizó un seguimiento de 5,4 años, donde el outcome compuesto primario ocurrió en 594 (12%) participantes con una tasa de incidencia de 2,4 por 100 personas-años en el grupo de dulaglutida y en 663 (13,4%) participantes con una tasa de incidencia de 2,7 por 100 personas-año en el grupo de placebo (HR 0,88, IC 95% 0,79–0,99; p = 0,026). En los tres componentes del outcome primario compuesto, la mayor diferencia entre los grupos se observó en el número de accidentes cerebrovasculares no fatales; 158 (3,2%) participantes con una tasa de incidencia de 0,61 eventos por 100 personas-año en el grupo de dulaglutide versus 205 (4,1%) participantes con una tasa de eventos de 0,81 por 100 personas-año en el grupo placebo (HR 0,76 [0,62-0,94] p= 0,010). En esta población de personas con una duración promedio de diabetes tipo 2 de 10 años, en la cual el 25% tenía una HbA1c basal inferior al 6.6% y el 25% tenía un nivel superior al 8.1%, la dulaglutida redujo la HbA1c promedio de 0.6% más que el placebo sin aumentar la hipoglucemia. También redujo modestamente el peso, el colesterol LDL y la presión arterial sistólica, aumentó la frecuencia cardíaca modestamente y fue bien tolerado con alta adherencia.  La mortalidad por todas las causas no fue diferente entre los grupos (536 [10,8%] en el grupo de dulaglutida versus 592 [12%] en el grupo placebo; HR 0,90, IC 95% 0,80–1,01; p = 0,067). 2347 (47,4%) participantes asignados a dulaglutida informaron un evento gastrointestinal adverso durante el seguimiento en comparación con 1687 (34,1%) participantes asignados a placebo (p <0,0001).
 
CONCLUSIONES: En personas con diabetes tipo 2 y antecedentes de enfermedad cardiovascular previa y/o factores de riesgo cardiovascular, la inyección semanal de 1.5 mg de dulaglutida redujo el riesgo de resultados cardiovasculares en comparación con el placebo. Por cada 60 personas con diabetes tipo 2 y factores de riesgo cardiovascular adicionales que fueron tratados con dulaglutida durante una mediana de 5 a 4 años versus placebo, se evitó un evento cardiovascular. El número necesario para tratar es 18 para personas con un evento cardiovascular previo. 
Comentado por:
Dra. Paulina Jofré Mendoza
Residente Nutrición y Diabetes
Pontificia Universidad Católica de Chile

Vitamin D Supplementation and Prevention of Type 2 Diabetes.

Ago 21, 2019 | Articulo Comentado Diabetes

Pittas AG, Dawson-Hughes B, Sheehan P, Ware JH, Knowler WC, Aroda VR, Brodsky I, Ceglia L, et al.
N Engl J Med. 2019 Aug 8;381(6):520-530.
http://doi.org/10.1056/NEJMoa1900906
INTRODUCCIÓN: Se ha propuesto que el déficit de vitamina D sería un factor de riesgo para Diabetes Mellitus 2 (DM2) y su suplementación, como una potencial intervención para disminuir el riesgo de padecerla. Estudios observacionales apoyan la asociación entre niveles bajos de 25-Hidroxi vitamina D y riesgo de DM2. Este estudio fue diseñado para probar si la suplementación de Vitamina D reduce el riesgo en adultos con prediabetes.
MATERIALES Y MÉTODOS: Estudio prospectivo, multicéntrico, randomizado, doble ciego, controlado con placebo. El diseño fue elaborado por un comité público americano (NIDDK), sin apoyo de la industria. Aprobado por comités de ética local.  Criterios de inclusión fueron: ser prediabético (ADA 2010), tener más de 30 años (25 años para nativos americanos), obesidad o sobrepeso según IMC. Niveles bajos de vitamina D, no fue criterio de inclusión. Fueron excluidos quienes tenían criterios de DM2 (ADA 2010), factores que alteraran la HbA1c, uso de antidiabéticos, fármacos para el control de obesidad, suplementos de Vitamina D (1000 UI o más/día), Calcio (600 mg o más/día).
El grupo de intervención recibió 4000 UI/ Día de Vitamina D3. El outcome 1° fue tiempo hasta el debut de DM2, para lo cual se realizaron pruebas semestrales de glicemia en ayunas, PTGO, HbA1c.  Con 2 o más pruebas se confirmaba DM2. Si sólo una prueba estaba alterada se repetía a las 8 semanas. Para el análisis estadístico se estableció un diseño basado en eventos, con un objetivo de 508 eventos de debut de DM2 para un tamaño muestral de 2.382 participantes, asignados por igual a los grupos de vitamina D y placebo. Se estableció un error tipo 1 de p 0.05 y un poder estadístico de 90%. El estudio tuvo un periodo de 2 años de reclutamiento y 4 años de intervención con una tasa de abandono anual de 5%. El análisis se realizó por intención de tratamiento. Los resultados fueron presentados con curvas de Kaplan- Meier. El HR para inicio de DM2, se estableció mediante modelo proporcional de Cox.
 RESULTADOS: De octubre de 2013 a febrero de 2017 participaron 7.133 adultos, de los cuales se reclutaron 2.423, asignados al grupo con vitamina D (1.211) o placebo (1.212). 44,8% fueron mujeres, 55% raza blanca, 9.3% hispanos. El promedio de edad fue 60 años, IMC promedio 32.1. Un 84,2% de los participantes tenía glicemia en ayunas alterada y elevación de HbA1c en rango de prediabetes. El promedio de seguimiento fue 2.5 años para ambos grupos. Lograron completar el estudio el 99,1% de la cohorte (1201 con Vitamina D, 1199 grupo placebo).
El nivel basal de 25 hidroxi vitamina D plasmático fue similar en ambos grupos (28 ng/ml). 78.3% tenían un nivel superior a 20 ng/ml. A los 12 y 24 meses el promedio de Vitamina D en el grupo suplementado fue cercano a los 50 ng/ml, mientras que el grupo control se mantuvo en el nivel basal.
En relación con el diagnóstico de DM2, el grupo control presentó 9.39 eventos por persona/ año, mientras que el grupo que recibió suplementación con vitamina D 10.66 eventos por persona/año. El Hazard ratio para el grupo que recibió vitamina D fue 0.88 (95% para IC 0.75-1.04). No se encontró diferencia al realizar un análisis considerando a los individuos que iniciaron antidiabéticos orales durante el estudio. HR 0.88 (95% IC 0.75-1.03). En un análisis post hoc del subgrupo de pacientes con niveles de vitamina D menor o igual a 12 ng/ml (n=103),el HR de los pacientes que recibió vitamina D fue 0.38 (95% IC 0.18-0.80)
 DISCUSIÓN: Mientras se realizaba esta investigación, otros 2 trabajos vinculados a vitamina D y riesgo de DM2 fueron publicados en Noruega y Japón. Se reportó una disminución del riesgo en ambos grupos, sin embargo, no tuvieron el suficiente poder estadístico para demostrar significancia.  Los autores plantean que podría haber una disminución pequeña del 10 al 15% del riesgo de progresión a DM2, si se consideran los 3 grupos.
Se describe como fortaleza el uso de los criterios de la ADA para definir el riesgo de DM2 y el uso de una dosis segura y eficaz de vitamina D (4000 UI). Se menciona como debilidad, que la mayoría de los participantes tenía niveles basales sobre 20 ng/ml de vitamina D, lo que pudo haber repercutido en el resultado del estudio. No se describieron efectos adversos graves asociados al uso de vitamina D.
CONCLUSIÓN:
En individuos con prediabetes, sin déficit de Vitamina D (>12 ng/ml). la suplementación con 4000 UI de Vitamina D3  versus placebo, no resultó en una disminución significativa del riesgo de progresión a DM2.
Comentado por:
Dr. Marcos Estica Rivas
Residente de Diabetes del Adulto
Universidad de Chile

Canagliflozin and Renal Outcomes in Type 2 Diabetes and Nephropathy

Jun 3, 2019 | Articulo Comentado Diabetes, Articulos Comentados

Perkovic V, Jardine MJ, Neal B, Bompoint S, Heerspink HJL, Charytan DM, et al.
N Engl J Med. 2019 Apr 14
http://doi.org/10.1056/NEJMoa1811744
 
INTRODUCCIÓN: En ensayos randomizados previos, el uso de inhibidores de SGLT2 ha mostrado mejoría de outcomes renales en pacientes con diabetes mellitus tipo 2; sin embargo, estos resultados derivan de outcomes secundarios en una población de pacientes con bajo riesgo de insuficiencia renal y con baja prevalencia de enfermedad crónica terminal. Dado que aún persiste incertidumbre respecto a los outcomes renales de inhibidores de SGLT2m el estudio CREDENCE (Canagliflozin and Renal Events in Diabetes with Established Nephropathy Clinical Evaluation) tuvo como objetivo evaluar los outcomes renales en pacientes con diabetes tipo 2 y enfermedad renal crónica albuminúrica.
MATERIALES Y MÉTODOS: Ensayo clínico (n=4401), randomizado, doble ciego, multicéntrico, controlado con placebo. Se incluyeron pacientes con diabetes tipo 2 mayores de 30 años, con hemoglobina glicosilada entre 6.5-12% y enfermedad renal crónica con una velocidad de filtración glomerular (VFG) entre 30-90 ml/min/1.73 m2 y albuminuria 300 y 5000 mg/g, todos tratados con inhibidores del sistema renina-angiotensina. Se excluyeron los pacientes con diabetes tipo 1, sospecha de enfermedad renal no diabética, enfermedad renal tratada con inmunosupresores, historia de diálisis o trasplante renal. Los pacientes fueron randomizados en bloques aleatorios permutados a recibir canagliflozina 100 mg al día o placebo según categorías de VFG estimadas.  El outcome primario fue un compuesto de enfermedad renal terminal (diálisis, trasplante o mantención de VFG < 15 ml/min/1.73 m2 por al menos 30 días), duplicación de creatinina sérica por al menos 30 días y muerte por enfermedad renal o cardiovascular.
Los outcomes secundarios evaluados de manera jerárquica y secuencial fueron: 1. Outcome compuesto de muerte cardiovascular u hospitalización por insuficiencia cardíaca, 2. Outcome compuesto de muerte cardiovascular, infarto de miocardio o accidente cerebrovascular, 3. hospitalización por insuficiencia cardíaca; 4. Outcome compuesto de enfermedad renal terminal, duplicación de creatinina o muerte por enfermedad renal, 5. Muerte por enfermedad cardiovascular, 6. muerte por cualquier causa, 7. Outcome compuesto de muerte cardiovascular, Infarto de miocardio, accidente cerebrovascular u hospitalización por insuficiencia cardíaca o angina inestable.
Las evaluaciones de seguridad incluyeron exámenes de laboratorio y evaluación de eventos adversos como fracturas, pancreatitis, cetoacidosis y carcinoma de células renales. El análisis de los resultados se realizó por intención de tratar.
RESULTADOS: El uso de canagliflozina redujo consistentemente en un 30% el riesgo relativo para el outcome primario (HR 0,70; IC del 95% 0,59-0,82; P = 0,00001), un 34% para el outcome compuesto renal específico (HR 0,66; IC del 95%, 0,53-0,81; P <0,001) y un 32% para el outcome de enfermedad renal terminal (HR 0,68; IC del 95%, 0,54-0,86; P = 0,002). Para el outcome de duplicación de creatinina también se observó una disminución del 40% (HR 0,60; IC del 95%, 0,48-0,76; P <0,001) y 28% para el outcome de diálisis, trasplante renal o muerte de causa renal (HR 0,72; IC del 95%, 0,54-0,97).
Además, disminuyó el outcome compuesto de muerte cardiovascular u hospitalización por insuficiencia cardíaca (HR 0,69; IC del 95% 0,57 a 0,83; P <0,001), así como el compuesto de muerte cardiovascular, infarto de miocardio o accidente cerebrovascular (HR 0,80; IC del 95%, 0,67-0,95; P = 0.01) y hospitalización por insuficiencia cardíaca (HR 0,61; IC del 95%, 0,47-0,80; P <0,001).
No hubo diferencia significativa entre los grupos en el riesgo de muerte cardiovascular (HR 0,78; IC del 95%, 0,61-1,00; P = 0.05). El HR para muerte por cualquier causa fue de 0,83 (IC del 95%, 0.68-1.02) y para el compuesto de muerte cardiovascular, infarto de miocardio, accidente cerebrovascular u hospitalización por insuficiencia cardíaca o angina inestable el HR fue 0,74 (IC del 95%, 0,63-0,86).
Respecto a outcomes de seguridad no hubo diferencias significativas en la tasa de amputación (HR 1,11; IC del 95%, 0,79-1,56) ni en tasas de fractura (HR 0,98; IC del 95%, 0,70-1,37). La tasa de cetoacidosis diabética fue baja pero mayor en el grupo de canagliflozina (2.2 vs. 0.2 por 1000 pacientes-año).
DISCUSIÓN: A la luz de estos resultados se puede plantear que el uso de canagliflozina es una opción efectiva para protección renal y cardiovascular en pacientes con diabetes tipo 2 y enfermedad renal crónica albuminúrica. Estos hallazgos podrían explicarse por la disminución de la presión intraglomerular más que por el control glicémico que no difirió significativamente entre ambos grupos.
CONCLUSIÓN: El uso de canagliflozina en pacientes con diabetes tipo 2 y enfermedad renal albuminúrica disminuyó el riesgo de enfermedad renal terminal y eventos cardiovasculares en comparación con placebo en una mediana de seguimiento de 2.62 años.  
Comentado por:
Dra. Pamela Illanes Carrasco
Residente Nutrición Clínica y Diabetología