Orientación Técnica Dislipidemias. MINSAL Chile 2018

Orientación Técnica Dislipidemias. MINSAL Chile 2018

El presente documento tiene como objetivo orientar a los profesionales de la salud en el manejo integral de las dislipidemias, con el fin de reducir la morbilidad y mortalidad asociadas a las ECV.
Asimismo, esta Orientación Técnica (OT) busca complementar las recomendaciones entregadas en
otros documentos del Ministerio de Salud (MINSAL), como el Consenso del año 2014, sobre el Enfoque
de Riesgo para la Prevención de ECV (1), y la OT del Programa de Salud Cardiovascular (PSCV) (2).
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Continuous Subcutaneous Recombinant Parathyroid Hormone (1–34) Infusion in the Management of Childhood Hypoparathyroidism Associated with Malabsorption

Saraff V, Rothenbuhler A, Högler W, Linglart A.
Horm Res Paediatr. 2018;89(4):271-277.
http://doi.org/10.1159/000479867
INTRODUCCIÓN: El hipoparatiroidismo puede ser causado por alteraciones en los genes responsables del desarrollo de las glándulas paratiroides, de su función, o por destrucción autoinmune. Ello lleva a niveles bajos o inapropiadamente normales de parathormona (PTH), que a su vez pueden ser causa de hipocalcemia.  A diferencia de lo que sucede con otras deficiencias hormonales, en esta patología no se suele realizar tratamiento de reemplazo hormonal en forma rutinaria. Hasta ahora el manejo se realiza con suplementos de calcio y análogos de vitamina D. El tener además asociado problemas de absorción intestinal dificultan aún más la compensación de esta patología, ya que dosis elevadas de calcio y/o calcitriol pueden provocar diarrea y exacerbar así la malabsorción. Desde el año 2008 comenzaron las primeras publicaciones en niños respecto de PTH recombinante subcutánea. La mayoría de las indicaciones son en el contexto de mutaciones activantes del sensor de calcio (CaSR) y de compromiso poliglandular autoinmune (APECED).
En esta publicación se presenta una serie de 4 casos de pacientes pediátricos con hipoparatiroidismo asociado a malabsorción intestinal, que desarrollaron hipocalcemias refractarias a terapia convencional.
MÉTODOS: Los reportes provienen de dos centros (Birmingham y Paris).
El primer paciente presentó falla hepática a temprana edad recibiendo transplante de hígado a los 2 años de vida, evoluciona con linfangiectasia intestinal difusa sin posibilidad de resolución quirúrgica, presentando malabsorción intestinal severa. Los otros tres pacientes presentaron síndrome poliglandular autoinmune (APECED), con compromiso paratiroideo y suprarrenal. Destaca que los pacientes 3 y 4 son hermanos, ambos siendo diagnosticados luego de crisis convulsivas secundarias a hipocalcemia.
Los cuatro pacientes usaron infusión continua subcutánea de teriparatide (PTH recombinante humana [rhPTH 1-34]) mediante microinfusor Medtronic, con cánulas insertadas a nivel adominal o lumbar, y con cambios de cánula y set de infusión cada 72 hrs. Se programaron tasas de infusión basales, y se instruyó a familiares a aumentar dosis (10-20%) o administrar bolos en caso de enfermedades intercurrentes.
RESULTADOS: La calcemia se normalizó en los 4 pacientes dentro de las primeras 36-48 horas de infusión. Similar estabilidad se alcanzó en los niveles de fósforo. Además, todos pudieron suspender aporte de calcitriol.
Uno de los principales factores que se utilizaron para titular las dosis de teriparatide fue el índice Calciuria/Creatininuria. Solamente en el paciente 2, se apreció nefrocalcinosis durante el primer año de tratamiento, que no progresó en los controles posteriores. El resto de los pacientes presentó ecografías renales normales a lo largo de su seguimiento. Las pruebas de función renal permanecieron normales en todos los pacientes.
Hubo episodios intermitentes de hipocalcemia sintomática, generalmente asociados a disfunción de cánulas, aporte insuficiente de calcio o vitamina D, o a aumento transitorios de los requerimientos por cuadros intercurrentes o “estirón” puberal. De todas formas, el número de ingresos hospitalarios asociados a episodios de hipocalcemia se redujo en forma significativa.
Se realizó densitometría ósea a los pacientes entre el primer y segundo año de terapia, sin evidenciarse signos de osteopenia. Los z-score de la última densidad mineral ósea de columna fueron +2,1, -0,5, +1,5 y +1,0 respectivamente.
En general los pacientes evolucionaron en forma favorable, y hasta el momento de la publicación mantenían la terapia subcutánea continua, manifestando su preferencia de este tratamiento por sobre el convencional. Los autores no reportan complicaciones locales con la inserción de cánulas. El paciente 4 falleció a los 19 años debido a shock séptico secundario a absceso dental.
DISCUSIÓN: El hipoparatiroidismo primario es una patología de manejo difícil, que habitualmente requiere dosis elevadas de calcio y análogos de vitamina D. Ello no siempre es bien tolerado, y si la biodisponibilidad de la terapia oral se encuentra impedida por comorbilidad de tipo gastrointestinal, los resultados terapéuticos en general son malos. Los cuatro casos presentados tenían en común la aparición de malabsorción intestinal, diagnosticada por clínica de diarrea recurrente e insuficiente ganancia de peso. Ello además fue confirmado mediante niveles elevados de calprotectina y disminuidos de elastasa fecal. Los niveles plasmáticos frecuentemente insuficientes de 25-OH-Vitamina D, a pesar del tratamiento oral, hicieron necesario administración de cargas intramusculares periódicas. Es en este escenario particularmente adverso en que se planteó la administración continua de teriparatide. Su uso en población pediátrica aún no está consensuado, y es una terapia muy costosa. Es por eso que se realizó comité multidisciplinario antes de definir el inicio de esta modalidad en los distintos centros, con el consentimiento de los padres. No debe considerarse como opción terapéutica de primera línea, ya que hacen falta estudios más profundos para analizar su efectividad y seguridad a largo plazo. Existe el riesgo teórico de osteosarcoma con el uso de PTH recombinante, pero ello fue observado sólo en ratas, y no en otros animales. De todas formas se recomienda uso cauteloso y previamente informado del medicamento. Los autores recomiendan además monitoreo estricto de los niveles de calciuria para evitar sobredosificación, además de estudio de densidad mineral ósea en forma bianual.
Finalmente concluyen que dado el costo y la ausencia de evidencia sobre los efectos a largo plazo de la terapia, ésta debe reservarse para los casos que no respondan al tratamiento convencional.
Comentado por:
Dr. Tomás Muñoz Perez
Residente Endocrinología Pediátrica
IDIMI, Universidad de Chile

A Consensus Statement on acromegaly therapeutic outcomes

Melmed S, Bronstein MD, Chanson P, Klibanski A, Casanueva FF, Wass JAH, et al.
Nat Rev Endocrinol. 2018 Sep;14(9):552-561.
http://doi.org/10.1038/s41574-018-0058-5
INTRODUCCIÓN: La Acromegalia es una enfermedad causada por exceso en los niveles circulantes de hormona de crecimiento (GH) y factor de crecimiento insulino símil 1 (IGF1), que tipicamente deriva de un adenoma hipofisario secretor de GH. El objetivo del tratamiento debe ser normalizar niveles de GH e IGF1, así como  mejorar los síntomas y signos y reducir el exceso de mortalidad asociada. El control bioquímico se logra en aproximadamente un 65% tras resección quirúrgica y en un 50% con terapia médica. El manejo de la acromegalia y sus comorbilidades es complejo y requiere un equipo multidisciplinario.
El grupo de consenso en Acromegalia presenta una actualización de las guías clínicas publicadas en 2014, expertos en manejo de la enfermedad revisaron la literatura desde dicha publicación y se efectuaron recomendaciones graduadas en sistema GRADE.
 
METAS DE TRATAMIENTO
Resultados bioquímicos: El objetivo del tratamiento es normalizar los niveles IGF1, lo que refleja el adecuado control de la enfermedad, disminuye el riesgo de desarrollar complicaciones y comorbilidades y  el exceso de mortalidad. Existe gran variabilidad entre los distintos ensayos IGF1, diversos factores pueden influenciar los resultados. Se recomienda utilizar el mismo ensayo cuando se monitoree niveles IGF1.
Un nadir GH <1 μg/l en TTGO se definió como reflejo de cura postoperatoria, cuando se disponga de ensayos ultrasensibles se recomienda el corte de 0.4 μg/l, aunque este corte no se ha asociado a mejores resultados metabólicos ni influencia marcadamente el porcentaje de pacientes que alcanzan remisión bioquímica.
Se recomienda monitorizar el control bioquímico de la enfermedad con niveles GH e IGF1 , considerando que normalizar IGF 1 es la meta clave como reflejo del control de la enfermedad.  No monitorizar niveles GH en pacientes recibiendo pegvisomant.
Volumen tumoral: Las metas clínicamente relevantes en pacientes con acromegalia y macroadenomas son reducir el tamaño tumoral y prevenir el crecimiento posterior. En la práctica clínica de rutina se recomienda cuantificar la reducción tumoral con medidas en una dimensión, más que valorar el volumen, dado que resulta más simple y es suficiente para valorar cambios significativos en la masa tumoral.
Sintomas clínicos: La prevención y el manejo de los síntomas y comorbilidades son críticos en mejorar los resultados en pacientes con acromegalia. Los eventos cardiovasculares y respiratorios son las principales causas de morbi-mortalidad. Se recomienda detectar y manejar agresivamente las comorbilidades asociadas. Se recomienda utilizar los instrumentos de reporte médico para monitorizar la actividad de la enfermedad.
 
RESULTADOS BIOQUÍMICOS DE LA TERAPIA MÉDICA
La terapia médica se recomienda para pacientes con enfermedad persistente pese a la resección quirúrgica del adenoma o en pacientes en que la cirugía no es apropiada. Los ligandos del receptor de somatostatina (SRL) y el agonista dopaminergico, cabergolina, se unen al receptor en el adenoma y suprimen la secreción de GH. Pegvisomant bloquea la acción periférica de GH, disminuyendo la producción de IGF1.
Ligandos del receptor de somatostatina de primera generación (Octreotide y Lanreotide) presentan una tasa de control bioquímico entre 25–55% , con eficacia similar entre ambas formulaciones de acción prolongada. Dosis más altas o más frecuentes pudieran mejorar el control bioquímico en pacientes que han respondido a terapia con SRLs, pero se encuentran inadecuadamente controlados.
SRL de segunda generación (Pasireotide LAR) presenta tasas de control bioquímico superiores a Octreotide LAR  en pacientes que no han sido previamente tratados. Normaliza IGF1 en un 50%. Un 70% desarrolla hiperglicemia. Pacientes con inadecuado control utilizando SRLs de 1era generación mejoran su control bioquímico al cambiar a Pasireotide LAR. Monitorizar glicemia semanal los primeros 3 meses de uso.
Agonistas dopaminérgicos. Cabergolina en monoterapia muestra una tasa de control bioquímico de 35%. Beneficio limitado a pacientes con elevación leve de IGF1 basal, principalmente en valores IGF1 ≤1.5 veces sobre el límite normal.
Antagonistas del receptor de GH. Pegvisomant presenta una tasa de control bioquímico en monoterapia administrada de segunda línea de 60%-90%. Está aprobado para su uso en dosis 10-30 mg/ día.
 
RESULTADOS CLINICOS DE LA TERAPIA MÉDICA
Mortalidad: El aumento en la mortalidad se reduce en pacientes con control de la enfermedad, logrando tasas similares a la población general. Los efectos en mortalidad a largo plazo de las distintas modalidades de tratamiento (radioterapia, terapia médica) en pacientes no curados con cirugía no son claros.
Complicaciones: Patología cardiovascular se evidencia en 60% de los pacientes. Los que alcanzan un buen control bioquímico pueden mejorar estas condiciones, aunque algunas pueden persistir pese al tratamiento, por lo que se recomienda el seguimiento regular.
Las fracturas vertebrales se presentan en un 60% y pueden producirse pese al control de la enfermedad. Una DSMO normal no predice el riesgo de fractura en pacientes con acromegalia. Se recomienda evaluar con imagenes de columna vertebral al diagnóstico y anualmente después.
Un 25% presenta complicaciones respiratorias y obstrucción de la vía aerea derivadas del crecimiento óseo craneofacial y de partes blandas que, puede no ser reversible, pese a lograr el control bioquímico . Se  recomienda el screening para apnea obstructiva del sueño.
Es frecuente la alteración del metabolismo de la glucosa o DM (50%), lo que se ve infrecuentemente afectado por SRLs de 1era generación, pero puede exacerbarse con pasireotide. Pegvisomant puede tener un efecto beneficioso en el metabolismo glucídico al suprimir la producción de glucosa hepática.
Pacientes con acromegalia tienen mayor riesgo de pólipos adenomatosos y cáncer colorectal. No se ha demostrado una asociación concluyente entre la frecuencia de vigilancia colonoscópica y la mortalidad específica en pacientes sin factores de riesgo adicionales por lo que se recomienda adherir al screening de población general.
 
VOLUMEN TUMORAL Y RESULTADOS QUIRÚRGICOS
Los SRLs reducen el tamaño tumoral a través de efectos antiproliferativos directos e indirectos. 50% de los pacientes muestran reducción del tamaño tumoral en los primeros meses de tratamiento con SRLs en forma primaria o adyuvante. Pasireotide podría tener un mayor efecto en el control tumoral que octreotide y lanreotide. Aunque el manejo preoperatorio con SRLs puede reducir el volumen tumoral y mejorar tasas de cura en pacientes con macroadenomas, el uso de rutina con este objetivo no se recomienda dado que el beneficio en los resultados postoperatorios no se ha aclarado.
Se ha reportado crecimiento tumoral asociado a terapia con Pegvisomant, particularmente en pacientes que cambian desde SRL, en muy baja frecuencia.  Considerar este factor en el seguimiento y vigilar con imágenes.
Existen insuficientes datos respecto al efecto de Cabergolina sobre el volumen tumoral.
La frecuencia de seguimiento imagenológico debe ser individualizada para cada paciente. Considerar el tamaño tumoral basal y localización, la terapia médica que se utiliza y la actividad bioquímica.
 
PLAN PROPUESTO POR LA GUÍA
Terapia de Primera línea:
La oportunidad óptima de cura es la resección quirúrgica del adenoma por un neurocirujano experimentado. Considerar la terapia médica como primera línea si la cirugía está contraindicada o si se espera una pobre respuesta a ésta.
En caso de enfermedad persistente post cirugía se recomienda SRL de acción prolongada como terapia médica de primera línea. Se puede considerar cabergolina como terapia inicial en pacientes con IGF1 <2.5 veces el límite superior.
 
Terapia de segunda línea:
Se recomienda el uso de terapia adicional cuando el manejo de primera línea no logra normalizar niveles IGF1.
En pacientes que alcanzan respuesta parcial (descenso de GH y/o IGF1 ≥50%) usando SRL como terapia médica, se recomienda aumentar la dosis o frecuencia de éstos. Agregar cabergolina al SRL si IGF1 permanece modestamente elevado.  Si el remanente tumoral es resecable quirúrgicamente, se puede proponer una re-intervención antes de iniciar el tratamiento con SRL.
Si no se  logra el control bioquímico después de administrar la máxima dosis de SRL se debe individualizar la decisión: En caso de tumor residual relevante no susceptible de resolución quirúrgica se sugiere el paso de SRL de 1era generación a pasireotide LAR o a pegvisomant si existe un trastorno del metabolismo glucídico relevante. O mantener SRL y agregar pegvisomant.
 
CONSIDERACIONES ADICIONALES: Si el control bioquímico no se alcanza tras la terapia de segunda línea considerar radiocirugía estereotáctica o nueva intervención quirúrgica. El uso de Temozolomida está limitado a adenomas inusalmente agresivos o malignos.
 
 
 
 
Comentado por:
Dra. Natalia García Salazar.
Residente Endocrinología Adultos
Hospital Clínico de la Universidad de Chile.
romegaly therapeutic outcomes

Risk Factors, Mortality, and Cardiovascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes.

Rawshani A, Rawshani A, Franzén S, Sattar N, Eliasson B, Svensson AM, et al.
N Engl J Med 2018; 379:633-644
http://doi.org/10.1016/S2213-8587(18)30051-2 
INTRODUCCIÓN: Los pacientes con diabetes tipo 2 tienen dos a cuatro veces más riesgo cardiovascular que la población general. Las intervenciones que apuntan al control de uno o más factores de riesgo, ya sea cambios de estilos de vida saludable o intervenciones farmacológicas, logran reducir  la morbi-mortalidad en estudios randomizados. Los autores de este trabajo plantean que, la evidencia conocida, no aclara la magnitud de la asociación entre las intervenciones terapéuticas actuales y la disminución o potencial eliminación del riesgo cardiovascular. Se propone como objetivo de este trabajo, intentar estimar el grado de mitigación que producen estas intervenciones sobre los factores de riesgo más conocidos.
MÉTODOS: Se utilizaron datos del Registro Nacional de Diabetes Sueco que incluyó 271.174 diabéticos tipo 2 y 1.355.870 controles, (relación1 :5), siendo pareados por edad, sexo y lugar de procedencia. Los criterios de inclusión para pacientes con diabetes fue que al menos presentaran un registro de control entre los años 1998 al 2012. Todos los pacientes aceptaron participar mediante un consentimiento informado. El estudio fue aprobado por el comité de ética regional de Gotemburgo, Suecia.
Cinco factores de riesgo fueron evaluados en pacientes diabéticos: Hb glicosilada, colesterol LDL, albuminuria, tabaquismo e hipertensión arterial.
La cohorte de diabéticos se dividió en 2 categorías: La primera sin historia de accidente cerebrovascular, infarto agudo al miocardio, amputación, diálisis o trasplante renal e IMC< 18 kg/m2. La segunda categoría excluía además de lo anterior, enfermedad coronaria, fibrilación auricular e insuficiencia cardiaca. Se excluyeron del grupo control los pacientes que presentaran los mismos criterios descritos.
Los outcomes que se investigaron en este trabajo fueron muerte de cualquier causa, infarto al miocardio fatal, no fatal, accidente cerebrovascular fatal, no fatal y hospitalizaciones por insuficiencia cardiaca. El análisis estadístico se realizó mediante regresión lineal de Cox, desde la evaluación inicial y ajustado por variables socioeconómicas, ponderado por edad y sexo.  Se usó coeficiente de determinación R2 para evaluar de cada factor de riesgo en forma independiente.
RESULTADOS: El promedio de seguimiento fue 5,7 años, ocurriendo 175.345 fallecimientos. En los diabéticos el riesgo de morbimortalidad disminuyó progresivamente por cada factor de riesgo controlado. Cuando los 5 factores de riesgo fueron compensados, el Hazard ratio de mortalidad fue de 1,06 [1,00-1,12] 95% IC, mientras que para infarto agudo al miocardio fue 0,84 [0,75-0,93] 95% IC y para accidente cerebro vascular 0,95% [0,84-1,07]. Los pacientes diabéticos hospitalizados por insuficiencia cardiaca presentaron mayor riesgo que los controles a pesar de estar compensados HR: 1,45 [1,34-1,57] 95% IC.
Cuando se evaluó el riesgo cardiovascular por segmentos de edad, los pacientes diabéticos más jóvenes y descompensados presentaron mayores complicaciones.
La hemoglobina glicosilada fuera de meta es el principal predictor de accidente cerebrovascular e infarto agudo al miocardio. El tabaquismo activo fue el factor de riesgo más asociado a mortalidad.
DISCUSIÓN: Los diabéticos tipo 2 compensados de los 5 factores, lograron tener un riesgo cardiovascular similar, pero levemente más alto que la población general. Teóricamente podrían tener el mismo riesgo de la población general para Infarto agudo al miocardio. Sin embargo, para hospitalización por insuficiencia cardiaca fue significativamente más alto que en la población general, a pesar de estar compensados. Estaría fuertemente relacionado con fibrilación auricular, IMC alto, disminución de la velocidad de filtrado glomerular e Hb glicosilada. Aparentemente los pacientes diabéticos más jóvenes se beneficiarían de una compensación precoz, considerando la mayor progresión de complicaciones cardiovasculares que presentan. Siendo una cohorte sueca, no es necesariamente aplicable a otras poblaciones. 
CONCLUSIÓN: Los resultados de este trabajo cuantifican la asociación entre compensación de factores de riesgo y outcomes cardiovasculares, que se habían reportado en investigaciones previas. Establece que el paciente diabético podría tener un riesgo cardiovascular casi igual al de la población general, si se logra compensar integralmente. Se reafirma la importancia del control precoz y efectivo.
Comentado por:
Dr. Marcos Estica
Residente Diabetología del Adulto
Universidad de Chile