Aguirre RS, Eugster EA.
Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2018 Aug; 32(4):343-354.
http://doi.org/10.1016/j.beem.2018.05.008
 
INTRODUCCIÓN: La pubertad precoz (PP) se define como el desarrollo de la pubertad a 2,5 desviaciones estándar menor la media de edad. La pubertad se considera precoz si comienza antes de los 8 años en niñas y antes de los 9 años en los niños. Un estudio determinó una prevalencia de PP de 0,2% en las niñas y de menos del 0,05% en los niños. La pubertad precoz central (PPC) es el resultado de la activación temprana del eje hipotálamo-hipófisis-gonadal (HHG). Estudio estimó una incidencia de PPC de 1,1 por 100000 niñas atendidas en un centro de atención terciaria.
 
PUBERTAD NORMAL. MECANISMOS MOLECULARES Y FISIOPATOLOGÍA: La señal exacta que da inicio a la pubertad sigue siendo un misterio. Pero se sabe que la genética juega un rol fundamental con las contribuciones del ambiente, nutrición y sexo. Varios factores clave han sido identificados; la kisspeptina, una hormona peptídica expresada en el hipotálamo funciona como un ligando que se une a su receptor (KISS1R), y está presente en la neurona secretora de GnRH. A medida que incrementan los niveles de kisspeptina, aumenta la amplitud y frecuencia de la pulsatilidad de GnRH. Río arriba se encuentra la neuroquinina B, que actúa sobre su receptor NK3R. La neuroquinina B actúa en concierto con kisspeptina favoreciendo el desarrollo de la pubertad.
 
 
PUBERTAD PRECOZ CENTRAL: ETIOLOGÍA Y DIAGNÓSTICO.
Etiología: El 90% de las niñas y el 25-60% de los niños con PPC tienen una causa idiopática. Varias causas y condiciones se asocian a mayor riesgo de PPC, como alteraciones estructurales y funcionales del SNC, tumores, infección, enfermedad granulomatosa, trauma e injuria de SNC, síndromes, genopatías. Se han identificado mutaciones asociadas a PPC. Mutaciones con ganancia de función tanto de kisspeptina como como de KISS1R. Otras anomalías involucran el gen Makorin ring finger protein 3 (MKRN3), que actúa como un inhibidor de la pubertad. Las mutaciones con pérdida de función en MKRN3 se asocian a PPC. Su función se relaciona con la poliubiquitnilación de Nptx1. MKRN3 está metilado maternalmente, se expresa sólo la copia del gen paterno. Delta-like homolog 1 (DLK-1) también presenta impronta genómica y que se expresa paternalmente. Codifica una proteína expresada en neuronas de kisspetina, es parte de la vía Notch, con rol en la proliferación y diferenciación de la pituitaria.
 
Estudio diagnóstico: Debe comprender una historia clínica cuidadosa, radiografía de edad ósea, si ésta es superior a 2,5 DE de avance, es más probable estar ante pubertad precoz, y es un indicador del potencial de talla. Estudio de laboratorio incluye gonadotrofinas y esteroides sexuales. Dependiendo ensayo utilizado y horario, valores aleatorios pueden ser variables. Se debe realizar medición con metodología ultrasensible como la inmunoquimioluminiscencia, que tiene un límite inferior de detección de 0,1 mUI/L. Concentraciones de LH˂0,3 mUI/L están en rango prepuberal, y niveles sobre 0,3 mUI/L indican pubertad. Niveles de FSH son de utilidad diagnóstica limitada. Gonadotrofinas suprimidas y esteroides sexuales elevados indican una PP periférica. Si se sospecha PPC, se debe realizar prueba de estimulación con GnRH, se usan para ello análogos de GnRH (GnRHa). Existe pubertad cuando valor máximo de LH estimulado es de al menos 4 a 6 mUI/L.
Respecto a realizar RNM cerebral en niñas con PPC. En 2009, 30 expertos internacionales refirieron que sin hallazgos neurológicos clínicos o progresión puberal rápida la incidencia de hallazgos cerebrales disminuye con la edad. Las anomalías de SNC se encuentran entre un 8 a 15% de niñas con PPC, pero entre 6 y 8 años sólo entre un 0 y 2%. En niñas asintomáticas con PPC debe discutirse   este examen. En niños con PPC se les debe realizar a todos. La ultrasonografía pélvica puede proporcionar información útil si las características clínicas y bioquímicas son equívocas.
 
 
 
TRATAMIENTO.
Objetivos de tratamiento: El objetivo principal del tratamiento con niños con PPC es preservar talla adulta. La ganancia de talla es variable y se relacionada con la edad en que se inicia el tratamiento. Respecto a las repercusiones psicológicas de PPC, la literatura es controversial.
Opciones de tratamiento: Las niñas con PPC tratadas antes de los 6 años tienen la mayor ganancia en talla adulta, las tratadas entre los 6 y 8 años tienen una respuesta variable y moderada. No hay beneficio en términos de estatura en las niñas tratadas ≥ 8 años. Las decisiones de tratamiento en niñas con inicio de la pubertad entre 6 a 8 años deben ser individualizadas, pero en los niños con PPC la terapia debe considerarse en todos con evidencia de compromiso de talla. El tratamiento estándar son los GnRHa. El acetato de leuprolide mensual intramuscular, GnRHa de acción prolongada se ha usado. Se han desarrollado nuevos GnRHa de liberación prolongada. Estudios evidencian que la supresión bioquímica con dosis de GnRHa de depósito cada 3 meses es menor que con administración mensual. No obstante la respuesta clínica es equivalente. GnRHa de liberación prolongada de administración cada 6 meses son eficaces y seguros. El implante subcutáneo de histrelina requiere procedimiento quirúrgico ambulatorio menor para su instalación. Se indica reemplazo anual, pero puede suprimir la pubertad hasta por 2 años.
 
Seguridad y efectos adversos: Los efectos secundarios más comunes son leves e inespecíficos, como cefalea y sofocos. Entre el 10 y 15% de los individuos tratados presentan reacciones cutáneas locales en sitio de inyecciones de depósito. En raras ocasiones se han notificado abscesos estériles.
 
Resultados: El principal objetivo del tratamiento es la preservación del potencial de talla. Un estudio observó una diferencia de 14,1 cm en la talla de niñas tratadas y no tratadas  con  PPC antes de los 5 años de edad, en comparación con una diferencia de 4,2 cm en las de más de 5 años.  El tratamiento con GnRHa hasta la edad de 11 años y una edad ósea de 12 años se ha asociado con la mayor talla adulta.  No hay diferencias en fertilidad entre mujeres tratadas y no tratadas. No existe evidencia bien fundamentada de que paciente con PPC tratadas tengan mayor riesgo de síndrome de ovario poliquístico. La densidad mineral ósea puede disminuir durante el tratamiento con GnRHa, pero se recupera igualándose a la de controles en pocos años después de tratamiento.
 
ALTERNATIVAS TERAPÉUTICAS: Actualmente la única opción para tratamiento de PPC son los GnRHa. Estos agentes provocan una activación inicial del eje HHG lo que es inconveniente para su uso. Aunque un antagonista puro de GnRH evitaría ésto, no se ha encontrado ninguno que sea seguro y efectivo.  Otra estrategia podría ser un agonista o antagonista de sistema kisspetina, hay estudios en curso. Dado el papel de MKRN3 en la poliubiquitinilación de Nptx1, se ha propuesto usar inhibidores de proteosoma que pueden inhibir esta vía como Bortezomib y Carfilzomib. Otra opción propuesta ha sido dirigirse a la vía Notch en el contexto de mutaciones en DLK-1.
 
 
CONCLUSIÓN: Se continúan realizando descubrimientos científicos reveladores y quedan muchas preguntas sin respuesta particularmente respecto a los fundamentos genéticos. La PPC es una condición para la cual existe una modalidad de tratamiento principal: los GnRHa. Estudios prospectivos multicéntricos en un futuro aumentarán nuestro arsenal terapéutico.
 
Comentado por:
Dra. Claudia Lozano Canales
Residente Endocrinología Pediátrica
Pontificia Universidad Católica de Chile

Laakso S, Viljakainen H, Lipsanen-Nyman M, Turpeinen U, Ivaska KK, Anand-Ivell R, et al.
Horm Res Paediatr. 2018;89(6):442-449.
http://doi.org/10.1159/000489818
Comentado por la Dra. Susana González Catalán. Residente Endocrinología Pediátrica. Pontificia Universidad Católica de Chile
INTRODUCCIÓN: La obesidad infantil es una preocupación creciente en todo el mundo. Tanto el desarrollo puberal como el crecimiento esquelético son sensibles al estado nutricional y exceso de masa grasa. Estudios recientes han asociado obesidad en niños puberales con secreción disminuida de hormona luteinizante (LH) y niveles más bajos de insulina tipo 3 (INSL3) sugiriendo alteración de la estimulación y función de las células de Leydig. La alteración de la secreción de LH puede deberse a una mayor aromatización de los andrógenos a los estrógenos en la masa grasa.  La velocidad de crecimiento aumenta en los niños obesos, además la formación y estructura ósea están alteradas y tienen mayor riesgo de fractura en comparación con los niños de peso normal. El objetivo de este trabajo fue describir los efectos de la obesidad severa infantil en el estado metabólico, los testículos y el esqueleto en la pubertad tardía.
MÉTODOS: Estudio que evaluó las características esqueléticas y metabólicas de la obesidad severa de inicio en la infancia en la edad adulta en el Hospital Central de la Universidad de Helsinki, Finlandia de 42 varones. Se evalúo la función testicular y los criterios de inclusión fueron: obesidad severa de inicio temprano (antes de los 9 años) en hombres con índice de masa corporal (IMC) ajustado por edad y sexo correspondiente a obesidad severa (IMC> 35) de acuerdo con las normas de crecimiento de Finlandia entre 15 y 25 años. Se excluyeron los trastornos endocrinos y genéticos. Los sujetos de control se seleccionaron del registro nacional de población en función de su edad y área residencial y los criterios de exclusión fueron la obesidad (IMC ajustado por edad y sexo> 30 en hombres adultos) antes de la edad de 10 años.  Se realizó estudio de laboratorio para: estradiol sérico, testosterona, LH, hormona foliculoestimulante (FSH), hormona anti-mülleriana (AMH), SHBG, leptina, osteocalcina (OC) e INSL3. Densidad mineral ósea y composición corporal  para todo el cuerpo, la columna lumbar y el cuello femoral, y la grasa total y la masa magra se midieron con Lunar Prodigy Advance DXA en sujetos con peso <160 kg. Se utilizó el software Prodigy enCORE para estimar la grasa androide y ginoide relativa.
RESULTADOS: Características: Los índices de masa corporal medianos actuales para los sujetos obesos (21 pacientes) y de control (21 pacientes) fueron 37.4 y 22.9. Los hombres con obesidad de inicio en la infancia tenían una concentración sérica de leptina en ayunas más alta y concentración de OC más bajas que los controles. Además, tienen testosterona libre más baja (244 [194-332] vs. 403 [293-463] pmol / L, p= 0.002). Menor INSL3 (1.02 [0.82-1.23] vs. 1.22 [1.01-1.46] ng / mL, p = 0.045) y menor proporción de testosterona a hormona luteinizante (2.81 [1.96-3.98] vs. 4.10 [3.03-5.83] ] nmol / IU, p = 0,008) lo que sugiere la función alterada de las células de Leydig. El grado de obesidad actual se correlacionó inversamente con la testosterona libre (τ = -0.516, p = 0.003). Las concentraciones séricas de FSH, LH y estradiol no difirieron entre los grupos.
Asociaciones entre el imc y las concentraciones de hormonas: La correlación entre la composición corporal y las concentraciones circulantes de hormonas, el IMC se trazó frente a las concentraciones de testosterona libre, estradiol e INSL3. Encontraron una fuerte correlación inversa entre el IMC y la testosterona libre (τ = -0.414, p <0.001). No se observó una correlación significativa entre el IMC y la concentración de estradiol (τ = 0.107, p = 0.3), pero se observó una correlación inversa entre el IMC y la concentración de INSL3 (τ = -0.281, p = 0.022).
Parámetros óseos en comparación con T libre de suero, Estradiol e INSL3: Las asociaciones de testículo-hueso, se calcularon las correlaciones entre los parámetros óseos y las concentraciones de testosterona libre, estradiol e INSL3 en pacientes y grupos control y se controlaron por edad e IMC. Una mayor concentración de testosterona libre se correlacionó con una mayor BA en todos los sitios de medición, y con una mayor masa muscular en el grupo de pacientes. Cuando los análisis se corrigieron tanto para la edad como para el IMC, no se encontró ninguna correlación entre la concentración de estradiol sérico y los parámetros óseos o la masa muscular. La concentración sérica de INSL3 se correlacionó positivamente con la DMO de la columna lumbar y negativamente con BA en el cuello femoral en los varones con obesidad de inicio en la infancia. Para investigar los efectos de las hormonas y la masa grasa relativa, se incluyó todos los parámetros (edad, masa grasa relativa, estradiol, testosterona libre, INSL3 y OC) en modelos de regresión lineal que explican la DMO o BA corporal total, la DMO de la columna lumbar o BA en todo el grupo. Edad (años, coeficiente [IC 95%], 55 [2.7-108], p = 0.040) y masa grasa relativa (%, 11 [1.5-20], p = 0.026) tuvo asociaciones significativas con BA de todo el cuerpo, mientras que todos los otros factores en los modelos de regresión lineal perdieron su poder para explicar los parámetros óseos.
DISCUSIÓN: Este trabajo mostro un grupo de hombres adultos jóvenes que habían desarrollado obesidad severa de inicio en la niñez y el grupo de control de obesos severos posterior a la pubertad. Se observó concentraciones más bajas de testosterona total y testosterona libre en hombres con obesidad de inicio en la niñez. La concentración de testosterona libre se correlacionó inversamente con el IMC actual. La menor concentración circulante de INSL3 y la menor proporción de testosterona a LH pueden indicar la alteración de la función de las células de Leydig estos varones en comparación con los sujetos control. La AMH fue menor en los casos en comparación con los controles. Una correlación inversa similar entre el IMC y la AMH se ha demostrado previamente en una cohorte de 166 hombres de entre 22 y 61 años que incluía 38 hombres con obesidad severa con un IMC ≥35
La leptina, las citocinas inflamatorias o la OC pueden ser factores que conectan la obesidad severa con la producción disminuida de testosterona. Un estudio en ratones ha demostrado que un alto nivel de leptina disminuye la activación dependiente de cAMP de las enzimas esteroidogénicas Star y CYP11a1 y la IL 6  inhibe la diferenciación de las células de Leydig de ratones. Estudios con OC derivado de osteoblastos puede estimular la producción de testosterona. En este trabajo las concentraciones séricas de OC fueron más bajas en los hombres con obesidad de inicio en la niñez que en los controles, pero no se correlacionaron con las concentraciones séricas de testosterona en los hombres con obesidad de inicio en la niñez.
Los niveles de testosterona más bajos puede tener efectos sobre la estructura y la fuerza del hueso. La DMO superior en hombres con obesidad de inicio en la infancia puede reflejar un aumento de la carga mecánica de los huesos; para excluir el efecto del aumento de la masa se a justo el análisis entre las hormonas y los parámetros óseos tanto para la edad como para el IMC. En varones con obesidad de inicio en la infancia, la menor concentración de testosterona libre se correlacionó con menor área ósea en todos los sitios de medición.
Uno de los mediadores indirectos entre la obesidad y el hueso puede ser INSL3.  Y se encontró una correlación positiva entre el INSL3 y la DMO de la columna lumbar en los sujetos con obesidad de inicio en la niñez.
Estudios previos sobre los osteoblastos humanos ha demostrado que la señalización de INSL3 está implicada en el metabolismo óseo mediante la estimulación de la transcripción de genes relacionados con la maduración de los osteoblastos y la señalización entre los osteoblastos y los osteoclastos. No se encontró asociación estadísticamente significativa entre la concentración de estradiol y los parámetros óseos en ninguno de los grupos cuando se corrigieron los análisis tanto para la edad como para el IMC.
El tamaño de muestra muy pequeño puede explicar algunos de los resultados contradictorios en relación con estudios previos de este trabajo y no permitió realizar análisis de subgrupos relacionados con el tabaquismo y el estilo de vida que pueden afectar el riesgo de fractura. El inicio de la pubertad no fue estudiado y no tenian datos sobre el tamaño testicular, lo que limita la interpretación de los resultados. Por otro lado, los resultados enfatizan la importancia del seguimiento de los niños con obesidad durante la pubertad y subrayan la importancia de evaluar la función gonadal en hombres con obesidad severa. Se necesitan con urgencia estudios prospectivos sobre el desarrollo puberal en niños con obesidad severa de inicio en la infancia.
En conclusión, este trabajo sugiere que puede haber alteraciones en la regulación coordinada de la función testicular y la masa ósea en hombres con obesidad de inicio en la niñez. La obesidad severa antes del inicio de la pubertad se manifestó con concentraciones circulantes de testosterona libre más bajas a la edad de la adultez temprana. La concentración más baja de INSL3 circulante y la menor proporción de testosterona a LH sugirieron la alteración de la función de las células de Leydig. La gravedad de la obesidad actual se correlacionó inversamente con la concentración de testosterona libre, que a su vez se correlacionó positivamente con área del hueso en hombres con obesidad de inicio en la niñez.

Saraff V, Rothenbuhler A, Högler W, Linglart A.
Horm Res Paediatr. 2018;89(4):271-277.
http://doi.org/10.1159/000479867
INTRODUCCIÓN: El hipoparatiroidismo puede ser causado por alteraciones en los genes responsables del desarrollo de las glándulas paratiroides, de su función, o por destrucción autoinmune. Ello lleva a niveles bajos o inapropiadamente normales de parathormona (PTH), que a su vez pueden ser causa de hipocalcemia.  A diferencia de lo que sucede con otras deficiencias hormonales, en esta patología no se suele realizar tratamiento de reemplazo hormonal en forma rutinaria. Hasta ahora el manejo se realiza con suplementos de calcio y análogos de vitamina D. El tener además asociado problemas de absorción intestinal dificultan aún más la compensación de esta patología, ya que dosis elevadas de calcio y/o calcitriol pueden provocar diarrea y exacerbar así la malabsorción. Desde el año 2008 comenzaron las primeras publicaciones en niños respecto de PTH recombinante subcutánea. La mayoría de las indicaciones son en el contexto de mutaciones activantes del sensor de calcio (CaSR) y de compromiso poliglandular autoinmune (APECED).
En esta publicación se presenta una serie de 4 casos de pacientes pediátricos con hipoparatiroidismo asociado a malabsorción intestinal, que desarrollaron hipocalcemias refractarias a terapia convencional.
MÉTODOS: Los reportes provienen de dos centros (Birmingham y Paris).
El primer paciente presentó falla hepática a temprana edad recibiendo transplante de hígado a los 2 años de vida, evoluciona con linfangiectasia intestinal difusa sin posibilidad de resolución quirúrgica, presentando malabsorción intestinal severa. Los otros tres pacientes presentaron síndrome poliglandular autoinmune (APECED), con compromiso paratiroideo y suprarrenal. Destaca que los pacientes 3 y 4 son hermanos, ambos siendo diagnosticados luego de crisis convulsivas secundarias a hipocalcemia.
Los cuatro pacientes usaron infusión continua subcutánea de teriparatide (PTH recombinante humana [rhPTH 1-34]) mediante microinfusor Medtronic, con cánulas insertadas a nivel adominal o lumbar, y con cambios de cánula y set de infusión cada 72 hrs. Se programaron tasas de infusión basales, y se instruyó a familiares a aumentar dosis (10-20%) o administrar bolos en caso de enfermedades intercurrentes.
RESULTADOS: La calcemia se normalizó en los 4 pacientes dentro de las primeras 36-48 horas de infusión. Similar estabilidad se alcanzó en los niveles de fósforo. Además, todos pudieron suspender aporte de calcitriol.
Uno de los principales factores que se utilizaron para titular las dosis de teriparatide fue el índice Calciuria/Creatininuria. Solamente en el paciente 2, se apreció nefrocalcinosis durante el primer año de tratamiento, que no progresó en los controles posteriores. El resto de los pacientes presentó ecografías renales normales a lo largo de su seguimiento. Las pruebas de función renal permanecieron normales en todos los pacientes.
Hubo episodios intermitentes de hipocalcemia sintomática, generalmente asociados a disfunción de cánulas, aporte insuficiente de calcio o vitamina D, o a aumento transitorios de los requerimientos por cuadros intercurrentes o “estirón” puberal. De todas formas, el número de ingresos hospitalarios asociados a episodios de hipocalcemia se redujo en forma significativa.
Se realizó densitometría ósea a los pacientes entre el primer y segundo año de terapia, sin evidenciarse signos de osteopenia. Los z-score de la última densidad mineral ósea de columna fueron +2,1, -0,5, +1,5 y +1,0 respectivamente.
En general los pacientes evolucionaron en forma favorable, y hasta el momento de la publicación mantenían la terapia subcutánea continua, manifestando su preferencia de este tratamiento por sobre el convencional. Los autores no reportan complicaciones locales con la inserción de cánulas. El paciente 4 falleció a los 19 años debido a shock séptico secundario a absceso dental.
DISCUSIÓN: El hipoparatiroidismo primario es una patología de manejo difícil, que habitualmente requiere dosis elevadas de calcio y análogos de vitamina D. Ello no siempre es bien tolerado, y si la biodisponibilidad de la terapia oral se encuentra impedida por comorbilidad de tipo gastrointestinal, los resultados terapéuticos en general son malos. Los cuatro casos presentados tenían en común la aparición de malabsorción intestinal, diagnosticada por clínica de diarrea recurrente e insuficiente ganancia de peso. Ello además fue confirmado mediante niveles elevados de calprotectina y disminuidos de elastasa fecal. Los niveles plasmáticos frecuentemente insuficientes de 25-OH-Vitamina D, a pesar del tratamiento oral, hicieron necesario administración de cargas intramusculares periódicas. Es en este escenario particularmente adverso en que se planteó la administración continua de teriparatide. Su uso en población pediátrica aún no está consensuado, y es una terapia muy costosa. Es por eso que se realizó comité multidisciplinario antes de definir el inicio de esta modalidad en los distintos centros, con el consentimiento de los padres. No debe considerarse como opción terapéutica de primera línea, ya que hacen falta estudios más profundos para analizar su efectividad y seguridad a largo plazo. Existe el riesgo teórico de osteosarcoma con el uso de PTH recombinante, pero ello fue observado sólo en ratas, y no en otros animales. De todas formas se recomienda uso cauteloso y previamente informado del medicamento. Los autores recomiendan además monitoreo estricto de los niveles de calciuria para evitar sobredosificación, además de estudio de densidad mineral ósea en forma bianual.
Finalmente concluyen que dado el costo y la ausencia de evidencia sobre los efectos a largo plazo de la terapia, ésta debe reservarse para los casos que no respondan al tratamiento convencional.
Comentado por:
Dr. Tomás Muñoz Perez
Residente Endocrinología Pediátrica
IDIMI, Universidad de Chile