Canagliflozin and Renal Outcomes in Type 2 Diabetes and Nephropathy

Jun 3, 2019 | Articulo Comentado Diabetes, Articulos Comentados

Perkovic V, Jardine MJ, Neal B, Bompoint S, Heerspink HJL, Charytan DM, et al.
N Engl J Med. 2019 Apr 14
http://doi.org/10.1056/NEJMoa1811744
 
INTRODUCCIÓN: En ensayos randomizados previos, el uso de inhibidores de SGLT2 ha mostrado mejoría de outcomes renales en pacientes con diabetes mellitus tipo 2; sin embargo, estos resultados derivan de outcomes secundarios en una población de pacientes con bajo riesgo de insuficiencia renal y con baja prevalencia de enfermedad crónica terminal. Dado que aún persiste incertidumbre respecto a los outcomes renales de inhibidores de SGLT2m el estudio CREDENCE (Canagliflozin and Renal Events in Diabetes with Established Nephropathy Clinical Evaluation) tuvo como objetivo evaluar los outcomes renales en pacientes con diabetes tipo 2 y enfermedad renal crónica albuminúrica.
MATERIALES Y MÉTODOS: Ensayo clínico (n=4401), randomizado, doble ciego, multicéntrico, controlado con placebo. Se incluyeron pacientes con diabetes tipo 2 mayores de 30 años, con hemoglobina glicosilada entre 6.5-12% y enfermedad renal crónica con una velocidad de filtración glomerular (VFG) entre 30-90 ml/min/1.73 m2 y albuminuria 300 y 5000 mg/g, todos tratados con inhibidores del sistema renina-angiotensina. Se excluyeron los pacientes con diabetes tipo 1, sospecha de enfermedad renal no diabética, enfermedad renal tratada con inmunosupresores, historia de diálisis o trasplante renal. Los pacientes fueron randomizados en bloques aleatorios permutados a recibir canagliflozina 100 mg al día o placebo según categorías de VFG estimadas.  El outcome primario fue un compuesto de enfermedad renal terminal (diálisis, trasplante o mantención de VFG < 15 ml/min/1.73 m2 por al menos 30 días), duplicación de creatinina sérica por al menos 30 días y muerte por enfermedad renal o cardiovascular.
Los outcomes secundarios evaluados de manera jerárquica y secuencial fueron: 1. Outcome compuesto de muerte cardiovascular u hospitalización por insuficiencia cardíaca, 2. Outcome compuesto de muerte cardiovascular, infarto de miocardio o accidente cerebrovascular, 3. hospitalización por insuficiencia cardíaca; 4. Outcome compuesto de enfermedad renal terminal, duplicación de creatinina o muerte por enfermedad renal, 5. Muerte por enfermedad cardiovascular, 6. muerte por cualquier causa, 7. Outcome compuesto de muerte cardiovascular, Infarto de miocardio, accidente cerebrovascular u hospitalización por insuficiencia cardíaca o angina inestable.
Las evaluaciones de seguridad incluyeron exámenes de laboratorio y evaluación de eventos adversos como fracturas, pancreatitis, cetoacidosis y carcinoma de células renales. El análisis de los resultados se realizó por intención de tratar.
RESULTADOS: El uso de canagliflozina redujo consistentemente en un 30% el riesgo relativo para el outcome primario (HR 0,70; IC del 95% 0,59-0,82; P = 0,00001), un 34% para el outcome compuesto renal específico (HR 0,66; IC del 95%, 0,53-0,81; P <0,001) y un 32% para el outcome de enfermedad renal terminal (HR 0,68; IC del 95%, 0,54-0,86; P = 0,002). Para el outcome de duplicación de creatinina también se observó una disminución del 40% (HR 0,60; IC del 95%, 0,48-0,76; P <0,001) y 28% para el outcome de diálisis, trasplante renal o muerte de causa renal (HR 0,72; IC del 95%, 0,54-0,97).
Además, disminuyó el outcome compuesto de muerte cardiovascular u hospitalización por insuficiencia cardíaca (HR 0,69; IC del 95% 0,57 a 0,83; P <0,001), así como el compuesto de muerte cardiovascular, infarto de miocardio o accidente cerebrovascular (HR 0,80; IC del 95%, 0,67-0,95; P = 0.01) y hospitalización por insuficiencia cardíaca (HR 0,61; IC del 95%, 0,47-0,80; P <0,001).
No hubo diferencia significativa entre los grupos en el riesgo de muerte cardiovascular (HR 0,78; IC del 95%, 0,61-1,00; P = 0.05). El HR para muerte por cualquier causa fue de 0,83 (IC del 95%, 0.68-1.02) y para el compuesto de muerte cardiovascular, infarto de miocardio, accidente cerebrovascular u hospitalización por insuficiencia cardíaca o angina inestable el HR fue 0,74 (IC del 95%, 0,63-0,86).
Respecto a outcomes de seguridad no hubo diferencias significativas en la tasa de amputación (HR 1,11; IC del 95%, 0,79-1,56) ni en tasas de fractura (HR 0,98; IC del 95%, 0,70-1,37). La tasa de cetoacidosis diabética fue baja pero mayor en el grupo de canagliflozina (2.2 vs. 0.2 por 1000 pacientes-año).
DISCUSIÓN: A la luz de estos resultados se puede plantear que el uso de canagliflozina es una opción efectiva para protección renal y cardiovascular en pacientes con diabetes tipo 2 y enfermedad renal crónica albuminúrica. Estos hallazgos podrían explicarse por la disminución de la presión intraglomerular más que por el control glicémico que no difirió significativamente entre ambos grupos.
CONCLUSIÓN: El uso de canagliflozina en pacientes con diabetes tipo 2 y enfermedad renal albuminúrica disminuyó el riesgo de enfermedad renal terminal y eventos cardiovasculares en comparación con placebo en una mediana de seguimiento de 2.62 años.  
Comentado por:
Dra. Pamela Illanes Carrasco
Residente Nutrición Clínica y Diabetología

Treatment with Growth Hormone in Noonan Syndrome Observed during 25 Years of KIGS: Near Adult Height and Outcome Prediction.

Jun 3, 2019 | Articulo Comentado Endo-Pediatrico, Articulos Comentados

Ranke MB, Lindberg A, Carlsson M, Camacho-Hübner C, Rooman R.
Horm Res Paediatr. 2019;91(1):46-55.
http://doi.org/10.1159/000498859
INTRODUCCIÓN: El Síndrome de Noonan (NS) (OMIM 163950) es un trastorno genético que ocurre con mayor frecuencia en forma esporádica pero también puede heredarse de manera autosómica dominante. Las variantes patogénicas conocidas están en los genes que codifican proteínas que forman parte de la vía RAS / MAPK, sin embargo, en un 25% de los pacientes no se logra encontrar un defecto genético y el diagnóstico se basa en la combinación de síntomas clínicos, en el sistema de puntuación (sistema de Van der Burgt). El tratamiento con hormona de crecimiento (GH) ha sido evaluado en varios ensayos que han demostrado mejorar la talla adulta final (AH) pero la mayoría de estos estudios fueron de tamaño limitado y ninguno tuvo el diseño de un ensayo clínico aleatorizado. A pesar de los datos limitados en AH, el tratamiento con GH está aprobado en pacientes con NS en algunos países, incluido Estados Unidos.
Objetivos: analizar la eficacia del tratamiento con GH en AH y los factores que determinan la respuesta a este tratamiento
MATERIALES Y MÉTODOS: Estudio observacional, datos recopilados de la base de datos KINGS (Base de datos de crecimiento internacional de Pfizer) años 1987 – 2012
Incluyó 613 pacientes pediátricos con NS que fueron tratados con (GH)
RESULTADOS:
Características de la población
613 pacientes, 389 (63.5%) eran hombres. El peso al nacer fue ligeramente inferior al promedio en ambos sexos, la talla media parental (MPH) fue aproximadamente un desvió estándar (DS) por debajo del promedio.
La edad al inicio del tratamiento fue de 9,6 años, las niñas eran más pequeñas que los niños en comparación con las curvas de referencias de la población general (mediana: –3,7 vs. –3,3 DS, p <0,01) La dosis utilizada fue similar en los dos géneros mediana: 0,25 – 0.27 mg/kg/semana).
En 122 casos se realizaron estudio genético, el porcentaje de hombres y mujeres con variante patogénica en el gen PTPN11 fue de 53 y 55 %, respectivamente.
En 287 pactes se realizó un test de estimulo con GH con una mediana en ng/ml, hombres: 9.9 [4.7 / 24.2] mujeres: 10.8 [4.7 / 30.0]).
Talla Adulta final
67 mujeres y 74 hombres alcanzaron durante el seguimiento AH,  la edad al inicio del tratamiento en este grupo fue 10 años en mujeres y 11 años en hombres , la AH se consideró en hombres a la edad de 18.2 años y las mujeres a los 16.5 años.
La talla adulta en DS fue significativamente mayor en los hombres que en las mujeres (mediana: -2.0 vs. -2.5 DS, p <0.01), sin embargo, cuando se corrigió por MPH, AH fue igual (mediana: –1.3 SDS) en ambos sexos.
Según las curvas de crecimiento específicas de Noonan, la AH en las mujeres fue más baja que en los hombres (mediana: 0.0 vs. 0.6 DS, p <0.05).
La ganancia total en talla después de 6.3 y 5.6 años con GH (0.27 y 0.30 mg / kg / semana) fue de 1.2 y 1.3 DS.
Factores predictores de crecimiento:

  1. a) Durante el primer año del tratamiento: Se desarrollo un algoritmo de predicción de respuesta al tratamiento en función de la edad al inicio de GH (correlación negativa), la talla al inicio del tratamiento, dosis de GH, el número de inyecciones / semana y el peso al nacer (correlaciones positivas) estos factores explicaron el 36% de la variabilidad a la respuesta durante el primer año de tratamiento.
  2. b) Talla adulta final: Se correlacionó positiva mente con la talla al inicio de la GH, la respuesta durante el primer año de tratamiento (que depende de la dosis), el peso al nacer y el sexo.

 
CONCLUSIÓN: Los modelos de predicción creados para evaluar la respuesta a GH durante el primer año de tratamiento, así como para la AH, contienen variables similares a las de otros trastornos del crecimiento tratados con GH.
Este estudio muestra que el uso de GH en pacientes con NS puede mejorar el pronóstico de AH, sin embargo, es difícil hacer una recomendación del uso universal de este tratamiento en esta población debido a la heterogeneidad genética y los riesgos neoplásicos asociados, por lo que su indicación debe ser evaluada caso a caso.
Comentado por:
Dra. María Fernanda Ochoa Molina
Residente de Endocrinología Pediátrica

Dopamine Agonist-Induced Impulse Control Disorders in Patients With Prolactinoma: A Cross-Sectional Multicenter Study

May 6, 2019 | Articulo Comentado Endo-Adulto, Articulos Comentados

Dogansen SC, Cikrikcili U, Oruk G, Kutbay NO, Tanrikulu S, Hekimsoy Z, J et al.
J Clin Endocrinol Metab. 2019 Mar 8. pii: jc.2018-02202.
http://doi.org/10.1210/jc.2018-02202
INTRODUCCIÓN: Los prolactinomas son los tumores más comunes entre los adenomas hipofisarios funcionales. El tratamiento primario del prolactinoma es el tratamiento médico con agonistas de la dopamina (AD).La bromocriptina y la cabergolina son ampliamente utilizados como AD en varias enfermedades. Los AD son bien tolerados y normalizan los niveles de prolactina y logran una reducción de los tumores. Pueden tener fectos secundarios como náuseas, vómitos, mareos y cambios en el estado de ánimo. Uno de estos efectos secundarios es el trastorno de control de impulsos , donde el juego patológico, la hipersexualidad, la alimentación y las compras compulsivas son los más llamativos.
Este estudio quiere identificar los posibles factores asociados con TCI en pacientes con prolactinoma que reciben terapia de DA.
MATERIAL Y MÉTODOS: Se trata de un estudio multicéntrico (11 centros, en Turquia), transversal, 308 pacientes con diagnóstico de prolactinoma (216 mujeres / 92 hombres), los cuales recibieron terapia con AD durante al menos 3 meses. El diagnóstico de prolactinomas se confirmó de acuerdo con signos y síntomas clínicos típicos, RNM selar e hiperprolactinemia en al menos dos muestras de sangre diferentes.
Los criterios de inclusión fueron adenomas ≥5 mm y niveles de Prolactina superior a 100 ng / ml. Los criterios de exclusión fueron otras etiologías de hiperprolactinemia secundaria, pacientes con trastornos psiquiátricos, que no pudieron completar los cuestionarios o que no estaban usando AD al momento del inicio del estudio.
Para esto, se aplicaron 2 cuestionarios: El Cuestionario de Trastornos Impulsivo-Compulsivo de la Enfermedad de Parkinson (QUIP) sección 1,  y la Escala de Impulsividad de Barratt-11 (BIS-11) y se obtuvieron datos clinicos y sociodemográficos de los pacientes.
RESULTADOS: Dentro de los resultados destaca que la edad media de los pacientes fue de 36 ± 12 años (rango, 14-72 años). La prevalencia de TCI fue del 17% (n = 51). Sólo hipersexualidad 6.5%, (n = 20). Sólo juego patológico 0.6% (n = 2). Sólo compras compulsivas % (n = 3). Sólo alimentación compulsiva 2.9% (n = 9). Se detectó la presencia de más de un TCI doble en 13 paciente, tres pacientes con TCI triple y un paciente con TCI cuádruple. Cuando se distribuyeron pacientes con más de un TCI, las frecuencias se determinaron como hipersexualidad 9.7% (n = 30), juegos de azar patológicos 2.9% (n = 9), compras compulsivas 4.5% (n = 14) ó alimentación patológica 6.1 % (n = 19). La edad media de inicio de cualquier TCI fue de 34 ± 10 años y el tiempo promedio para iniciarlo fue de 28 ± 31 meses. Se encontró que la frecuencia de TCI era del 35% en pacientes con un período de seguimiento de 12 meses, mientras que la frecuencia de TCI fue del 11% en pacientes con un período de seguimiento> 12 meses.
En las comparaciones de género, mientras que cualquier TCI e hipersexualidad fueron significativamente más comunes en hombres, la alimentación compulsiva fue más común en pacientes de sexo femenino. En pacientes con TCI, el consumo de alcohol y el historial de juego fueron más frecuentes. En análisis de regresión logística, el nadir de niveles de PRL, el sexo masculino y consumo de alcohol, persistieron como factores de riesgo independiente. Las puntuaciones totales de atención, motoras y no planificadas de BIS-11 fueron significativamente más altas en pacientes con TCI.
El porcentaje de aumento de los niveles de testosterona fue significativamente mayor en aquellos con hipersexualidad. El análisis de regresión logística reveló que el alcohol y el tabaquismo fueron factores de riesgo independientes en el desarrollo de la hipersexualidad. El porcentaje de aumento de los niveles de testosterona ya no fue significativo en la evaluación del riesgo.
DISCUSIÓN: En este estudio, la prevalencia de los TCI inducidos por AD en pacientes con prolactinoma fue del 17% y el  componente más común fue la hipersexualidad, seguido por la alimentacion compulsiva. El juego patológico fue el menos común, aunque en Turquia los juegos de azar no estan permitidos.
Cuando se comparó la frecuencia de los componentes de TCI según el sexo, la hipersexualidad y la alimentación compulsiva fueron más comunes en hombres y mujeres, respectivamente. El género masculino aumenta el riesgo de TCI en 2,4 veces y fue un importante factor predictor de riesgo independiente. En este estudio, el historial actual de tabaquismo, alcohol y juego fue significativamente mayor en aquellos con algún TCI, y el consumo de alcohol fue el factor de riesgo independiente más importante.
Los síntomas de los pacientes se aliviaron al reducir la dosis de los AD, por lo tanto, es crucial continuar el tratamiento con la dosis más baja de terapia de AD que proporcione normoprolactinemia en estos pacientes.
En pacientes con Enfermedad de Parkinson que desarrollaron TCI, se encontró que DRD3, DAT, TPH2 y algunos otros polimorfismos genéticos están asociados con un riesgo mayor de desarrollar TCI. En los prolactinomas, los polimorfismos del gen transportador de fármacos ABCB1 se han asociado con la aparición de efectos secundarios centrales. Sin embargo, este polimorfismo no se ha podido demostrar en pacientes con prolactinomas que desarrollan TCI inducido por DA. La derivación a consejería psiquiátrica puede ser apropiada para pacientes con puntajes más altos en las pruebas aplicadas. El TCI inducido por AD no se limita sólo a los pacientes masculinos y existe evidencia de hipersexualidad inducida por AD en pacientes de sexo femenino.
Las Debilidades del estudio radican en que no existe grupo de control y los cuestionarios (QUIP sección 1 y BIS-11) son extrapolados para pacientes con hiperprolactinemia en tratamiento con AD. Falta validarlos en esta población.
Sin embargo, el estudio tiene claras fortalezas, es un estudio multicéntrico, con un alto número de pacientes en tratamiento en relación a estudios previos. Todos los resultados de cuestionarios fueron validados por psiquiatras cegados para los diagnósticos.
Comentado por:
Dr. Francisco Muñoz Ortiz
Residente Endocrinología Adultos
Pontificia Universidad Católica de Chile

Diabetes and Metabolic Syndrome in Survivors of Childhood Cancer

May 6, 2019 | Articulo Comentado Endo-Pediatrico, Articulos Comentados

Friedman DN, Tonorezos ES, Cohen P.
Horm Res Paediatr. 2019 Jan 16:1-10.
http://doi.org/10.1159/000495698
 
INTRODUCCIÓN: Los sobrevivientes de cáncer tienen un riesgo de por vida de desarrollar complicaciones relacionadas con el tratamiento. Las endocrinopatías como: diabetes y síndrome metabólico, se encuentran entre los efectos tardíos más comunes.
El propósito de este artículo es proporcionar una descripción general de la diabetes y el síndrome metabólico después de la terapia contra el cáncer durante la niñez: en los mecanismos potenciales, los factores de riesgo y las recomendaciones de detección.
 
 
DIABETES: Los sobrevivientes de cáncer infantil tienen un mayor riesgo de desarrollar diabetes y el riesgo aumenta aún más entre las personas tratadas a una edad temprana y las expuestas a radiación abdominal o radiación corporal total (RCT).
Factores de riesgo relacionados con el tratamiento

  1. a) Radiación abdominal

En un análisis de 8,599 sobrevivientes de cáncer infantil y 2,936 hermanos seleccionados al azar, los sobrevivientes expuestos a radiación abdominal se encontraban en 3,4 veces (IC 95%, 2,3–5,0; p <0.001) mayor riesgo de diabetes en comparación con los hermanos, después de ajustar por IMC. En comparación con los hermanos, los sobrevivientes de neuroblastoma y tumor de Wilms tratados con radiación abdominal tuvieron un riesgo mayor de diabetes de 6.9 y 2.1 veces, respectivamente; los individuos en estos grupos de diagnóstico que no habían estado expuestos a la radiación abdominal no tenían un mayor riesgo, lo que sugiere que el riesgo de diabetes está relacionado con el tratamiento anterior en lugar de factores específicos de la enfermedad.
La fisiopatología es por el daño inducido por la radiación en la cola del páncreas, lo que resulta en una insuficiencia pancreática. La naturaleza exacta de la relación entre la dosis de radiación y el riesgo de diabetes, sin embargo, sigue siendo cuestionada.
 

  1. b) Radiación corporal total

Existe riesgo de sufrir endocrinopatías como: deficiencia de la hormona del crecimiento, disfunción tiroidea e hipogonadismo. Estos sobrevivientes tienen un mayor riesgo de diabetes y se estima que el riesgo es 12.6 veces mayor que los hermanos después de ajustar el IMC (95% CI, 6.2–25.3, p <0.001). La hiperinsulinemia y la resistencia a la insulina son los principales mecanismos fisiopatológicos y sumado a otras endocrinopatías.  Además, muestran aumento de la masa grasa total y disminución de la masa corporal magra y muscular, a pesar de las similitudes en el IMC con los controles y también demuestran un perfil de inflamación y adipocinas alteradas (leptina superior / adiponectina inferior). La deficiencia de la hormona del crecimiento puede contribuir a la desregulación metabólica.
 

  1. c) Corticosteroides exógenos

La hiperglicemia por esteroides a menudo se resuelve después de la interrupción del tratamiento, pero se han informado hiperglicemia prolongada con progresión a diabetes. En estudio de riesgo de diabetes en sobrevivientes y los corticosteroides se asoció con una mayor prevalencia de diabetes, resistencia a la insulina y la obesidad. En otros estudios, no se encontró evidencia de una relación dosis-respuesta entre la dosis acumulativa de glucocorticoides y el sobrepeso. Por lo que se necesitan más trabajo para ver la relación entre  glucocorticoides y el riesgo de diabetes.
 
Mecanismos potenciales que subyacen al desarrollo de la diabetes
Se evaluó estado de los autoanticuerpos pancreáticos en 40 sobrevivientes de cáncer infantil expuestos a radiación abdominal. Se observó una variedad de trastornos de la glucosa y la insulina en esta investigación, ninguno de los participantes tenía más de un autoanticuerpo pancreático positivo, lo que sugiere que la autoinmunidad no es la etiología subyacente de la diabetes posterapia. En los sobrevivientes de cáncer infantil, persiste un mayor riesgo de diabetes tipo 2 después del ajuste para el IMC. Se plantea teóricamente que la radiación al abdomen daña el tejido adiposo subcutáneo abdominal y conduce a depósitos viscerales de lípidos, que se asocia con inflamación crónica de bajo grado y trastornos metabólicos, incluida la diabetes. Por lo que se requieren más estudios para determinar si la disfunción del tejido adiposo desempeña un papel clave en la contribución a la fisiopatología de la diabetes después de la radioterapia.
Screening y manejo:
Las personas expuestas a radiación abdominal o RCT deben tener control cada 2 años de glicemia o hemoglobina A1c o con mayor frecuencia si están clínicamente indicados. Sin embargo, hay algunas pruebas de que la hemoglobina A1c tiene poca sensibilidad para diagnosticar la diabetes entre los sobrevivientes, por lo tanto, se deben tener un umbral bajo para realizar pruebas de tolerancia oral a la glucosa en casos sospechosos. Todos deben ser asesorados anualmente sobre la importancia de la actividad física regular y una dieta saludable.
 
 
SÍNDROME METABÓLICO: Consiste en factores metabólicos adversos que se asocian con un mayor riesgo de diabetes tipo 2 y enfermedad cardiovascular. Estos factores son: obesidad, presión arterial elevada, intolerancia a la glucosa y dislipidemia
 
Factores de riesgo relacionados con el tratamiento
Existe una mayor prevalencia del síndrome metabólico en sobrevivientes de cáncer infantil con un riesgo que varían: 7 a 60%. El riesgo metabólico en los sobrevivientes de LLA infantil se ha descrito particularmente bien, tienen una alta prevalencia de síndrome metabólico, factores de riesgos cardiovasculares y obesidad. Y además, se encontró que la prevalencia acumulativa del síndrome metabólico aumenta con la edad; se acumula a los 20, 25, 30 y 35 años de edad fue de 1.3, 6.1, 10.8 y 22.4%, respectivamente. Un estudio francés mostró que la prevalencia del síndrome metabólico aumentó entre los sobrevivientes de leucemia infantil, en relación con los controles; sin embargo, el riesgo fue mayor entre los pacientes trasplantados con RCT, seguidos de los tratados con quimioterapia y radiación craneal. La presentación del síndrome metabólico difirió según el historial de exposición; en comparación con los controles, los receptores de radiación craneal con síndrome metabólico tenían una circunferencia de cintura más grande que los controles (109 vs. 99.6 cm; p= 0.007), mientras que los receptores de RCT tenían una circunferencia de cintura más pequeña (91 vs. 99.6 cm; p = 0.01) así como el aumento de los niveles de triglicéridos, los niveles de glucosa en ayunas y la presión arterial sistólica. Estas diferencias refleja la fisiopatología divergente del síndrome metabólico después de diferentes exposiciones al tratamiento.
 

  1. a) Contribución de otras endocrinopatías

En los sobrevivientes de cáncer infantil, las deficiencias de hormonas sexuales pueden estar presentes después de un daño directo a las gónadas debido a la exposición a agentes alquilantes en dosis altas y / o radioterapia. Si bien el efecto de estos cambios en el riesgo de síndrome metabólico en los sobrevivientes de cáncer infantil está pobremente caracterizado, estas anomalías hormonales también pueden contribuir a un fenotipo cardiometabólico adverso.
 

  1. b) Factores de estilo de vida

Estudios han demostrado que aquellos sobrevivientes de cáncer que no modifican su estilo de vida (dieta, actividad física y hábitos de fumar) tendrán más probabilidad de cumplir criterios para síndrome metabólico.
 
Screening y manejo:
Pacientes tratados con radiación craneal deben tener su altura, peso, estado nutricional y presión arterial controlados anualmente. Y los tratados con RCT deben tener un perfil de lípidos y glicemia (o hemoglobina A1c) revisadas cada 2 años o antes según alteraciones clínicamente. Todos los sobrevivientes deben ser asesorados sobre la importancia de un estilo de vida saludable.
 
 
 
CONCLUSIONES: Los sobrevivientes de cáncer infantil están en riesgo de una amplia gama de complicaciones relacionadas con el tratamiento, que pueden ocurrir muchos años después de la terapia. Si bien se han identificado factores de riesgo específicos para la disfunción metabólica: la irradiación craneal, la radiación abdominal y la RCT, los mecanismos exactos que subyacen a estos trastornos siguen sin estar claros. De manera similar, faltan datos sobre estrategias preventivas específicas para sobrevivientes y recomendaciones de tratamiento para la disfunción metabólica en esta población de alto riesgo.
 
 
 
Comentado por:
Dra. Susana González Catalán
Residente Endocrinología Pediátrica
Pontificia Universidad Católica de Chile
 

Empagliflozin as Adjunctive to Insulin Therapy in Type 1 Diabetes: The EASE Trials

May 6, 2019 | Articulo Comentado Diabetes, Articulos Comentados

Rosenstock J, Marquard J, Laffel LM, Neubacher D, Kaspers S, Cherney DZ, et al.
Diabetes Care. 2018 Dec;41(12):2560-2569.
http://doi.org/10.2337/dc18-1749
INTRODUCCIÓN: Alcanzar y mantener los objetivos de hemoglobina glicosilada (HbA1c) a través de estrategias de optimización de la insulinoterapia en pacientes con Diabetes tipo 1, sigue siendo un gran desafío debido a la complejidad del tratamiento, aumento de la hipoglicemia y aumento de peso. A pesar de los avances, solo un tercio de los pacientes son capaces de lograr un buen control metabólico pero asociado a los efectos adversos mencionados. El programa EASE (Empagliflozin as Adjunctive to inSulin thErapy)  tuvo como objetivo evaluar la seguridad y eficacia del uso de empagliflozina en dosis de 10 y 25 mg más una dosis única de 2.5 mg complementario a insulinoterapia intensificada en paciente con diabetes tipo 1.
MATERIALES Y MÉTODOS: El programa (N = 1,707) incluyó dos ensayos randomizados, doble ciego, controlados con placebo de fase 3: EASE-2 con empagliflozina 10 mg (n = 243), 25 mg (n = 244) y placebo (n = 243), 52 semanas tratamiento; e EASE-3 con empagliflozina 2,5 mg (n = 241), 10 mg (n = 248), 25 mg (n = 245) y placebo (n = 241), tratamiento de 26 semanas. Juntos, evaluaron empagliflozina 10 mg y 25 mg, las dosis aprobadas actualmente en el tratamiento de la diabetes tipo 2 y adicionalmente 2,5 mg en un cambio de 26 semanas en la hemoglobina glicosilada (end-point primario) y el peso, el tiempo de glicemia en rango (> 70 a ≤180 mg / dL), dosis de insulina, presión arterial e hipoglicemia.
 RESULTADOS: Las reducciones de hemoglobina glicosilada más grandes observadas fueron de −0.28% (IC 95% −0.42, −0.15) para 2.5 mg, −0.54% (−0.65, −0.42) para 10 mg y −0.53% (−0.65, −0,42) para 25 mg (todos P <0,0001). Las dosis de empagliflozina 2.5 / 10/25 mg, respectivamente, redujeron el peso medio en −1.8 / −3.0 / −3.4 kg (todos P <0.0001); aumento del tiempo en el rango de glucosa en + 1.0 / + 2.9 / + 3.1 h / día (P <0.0001 para 10 y 25 mg); redujo la dosis diaria total de insulina en −6.4 / −13.3 / −12.7% (todas P <0.0001); y disminución de la presión arterial sistólica en −2.1 / −3.9 / −3.7 mmHg (todo P <0.05). Las infecciones genitales ocurrieron con más frecuencia en empagliflozina. La cetoacidosis diabética adjudicada ocurrió más con empagliflozina 10 mg (4,3%) y 25 mg (3,3%), pero fue comparable entre empagliflozina 2,5 mg (0,8%) y placebo (1,2%). La hipoglicemia grave fue rara y la frecuencia fue similar entre los grupos con empagliflozina y  placebo.
CONCLUSIONES: Empagliflozina mejoró el control glicémico y de peso en pacientes con diabetes tipo 1 sin aumentar la hipoglicemia. La tasa de cetoacidosis fue comparable entre empagliflozina 2,5 mg y placebo, pero aumentó con 10 mg y 25 mg. La reducción de 0.3% de HbA1c con empagliflozina 2.5 mg, aunque pequeña en magnitud, es clínicamente relevante considerando los beneficios en la reducción del peso corporal, la variabilidad de la glucosa y  la presión arterial. El efecto HbA1c de empagliflozina 2,5 mg se produce sin un mayor riesgo de hipoglicemia grave y sin evidencia de mayor tasa de CAD. El uso de dosis más bajas de SGLT2i en DM1 podría lograr un equilibrio óptimo entre seguridad y eficacia como terapia coadyuvante a la insulinoterapia. La implementación de protocolos de prevención podría disminuir el riesgo de presentar CAD en estos pacientes.
Comentado por:
Dra. Javiera Perelli Soto
Residente Nutrición Clínica y Diabetología
Pontificia Universidad Católica de Chile

Efficacy and Safety of Empagliflozin in Renal Transplant Recipients With Posttransplant Diabetes Mellitus.

Abr 1, 2019 | Articulo Comentado Diabetes, Articulos Comentados

Halden TAS, Kvitne KE, Midtvedt K, Rajakumar L, Robertsen I, Brox J et al.
Diabetes Care. 2019 Mar 12. pii: dc190093.
http://doi.org/10.2337/dc19-0093
 
INTRODUCCIÓN: La hiperglicemia posterior al transplante renal es frecuente en los receptores, debido principalmente a las altas dosis de terapia inmunosupresora. Sin embargo, entre el 10-20% de los transplantados, sin antecedente de diabetes, desarrollan hiperglicemia persistente (llamada Diabetes Mellitus Post Transplante, PTDM), la que se asocia a un mayor riesgo cardiovascular. Los inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa 2 (SGLT2) se han convertido en el último tiempo, en el tratamiento de elección en pacientes con DM2 y alto riesgo cardiovascular, disminuyendo la HbA1c, reduciendo la presión arterial y logrando una baja del peso corporal, sin embargo se desconoce su seguridad y eficacia en pacientes con PTDM.
El objetivo del presente estudio, fue el de investigar si la empagliflozina (Inhibidor selectivo de SGLT2) puede utilizarse de manera segura, para el control glicémico, en pacientes receptores de transplante renal que desarrollan Diabetes Mellitus Post Transplante (PTDM).
MATERIAL Y MÉTODOS: Estudio prospectivo, aleatorizado, controlado con placebo y doble ciego. Los pacientes con PTDM fueron definidos como receptores de transplante renal, sin diabetes mellitus previa, que cursan con hiperglicemia persistente durante al menos 1 año luego del transplante, siguiendo los criterios de Diabetes de la ADA.  Los pacientes se identificaron según las pruebas de tolerancia a la glucosa oral (PTGO) y/o los valores de HbA1c obtenidos antes y luego de 1 año del transplante renal. Un total de 49 pacientes con PTDM fueron incluidos en el estudio y randomizados para recibir 10 mg de empagliflozina o placebo, una vez al día, durante 24 semanas. Los criterios de inclusión fueron: ≥ 18 años de edad, transplantados ≥ 1 año atrás, función renal estable (< 20% de desviación en la creatinina sérica en los últimos 2 meses) y terapia inmunosupresora estable              (durante al menos 3 meses previo a la inclusión). Pacientes con una tasa de filtración glomerular (TFG) estimada < 30 mL/min/1,73 m2 y embarazadas no fueron incluidas en el estudio.
El diseño del estudio incluyó 4 visitas: Al inicio y a las semanas 8, 16 y 24. Al inicio del estudio y en la semana 24, se registró el valor de PTGO, presión arterial, relación cintura-cadera (WHR), medición de la rigidez arterial, DXA (para medir la composición corporal, incluida la grasa visceral) y recolección de orina de 24 hrs. Los datos demográficos como: edad, talla, peso, hábito tabáquico, actividad y fármacos concomitantes, se registraron en los formularios de informe de casos en cada visita. Se informó a los participantes  que mantuvieran su dieta y hábitos de ejercicio habituales durante el período del estudio.
La prueba de Shapiro Wilk se utilizó para controlar la distribución normal. Los datos no se distribuyeron normalmente, por lo que se utilizaron pruebas no paramétricas para la evaluación estadística. La prueba de Wilcoxon fue utilizada para comparar datos cuantitativos y la de chi-cuadrado para datos categóricos entre grupos. P ≤ 0,05 fue considerado estadísticamente significativo. Todos los análisis estadísticos se realizaron utilizando R para Windows ( versión 1.1.456).
RESULTADOS: Del total de 49 pacientes incluidos en el estudio, sólo 44 lo completaron ( 2 pacientes del grupo de la Empagliflozina fueron excluídos por infecciones repetidas del tracto urinario y urosepsis y 3 del grupo placebo por retiro del consentimiento, cáncer de colon y porque ya no cumplía criterios de PTDM). El 75% de los participantes recibió tratamiento con uno o más fármacos antidiabéticos ( DPP4, Metformina, sulfonilureas, insulina). La terapia inmunosupresora consistió en tacrolimus (n=35), ciclosporina (n=6) o everolimus (n=2), micofenolato (n=40) y prednisolona (n=43).
La mediana de cambio de HbA1c se redujo significativamente después de 24 semanas de tratamiento con empagliflozina en comparación con placebo -0.2% (-0.6, -0.1) vs. 0.1% (-0.1, 0.4). No hubo diferencias en la glicemia de ayunas (P=0,27) ni en la glicemia a las 2 hrs postcarga (P=1). El tratamiento con empagliflozina indujo una reducción significativa del peso corporal durante el período de estudio en comparación con placebo (P 0.014). El tramiento, sin embargo no cambió el índice cintura-cadera ni el porcentaje de tejido adiposo visceral. Las mediciones de presión arterial de 24 hrs no revelaron diferencias significativas entre el grupo de empagliflozina y placebo. Si bien la tasa de filtración glomerular se redujo significativamente en un inicio luego de 8 semanas de tratamiento con empagliflozina v/s placebo (P 0.05), no hubo diferencias estadísticamente significativas entre los grupos desde la semana 8 a la 24.
En general, la empagliflozina fue bien tolerada, sin eventos adversos graves informados (a excepción de un paciente que fue retirado del estudio debido a urosepsis).
DISCUSIÓN: Este trabajo es el primer estudio aleatorizado, controlado con placebo, sobre terapia con inhibidores de SGLT2 en receptores de transplante renal con PTDM. El control glicémico mejoró significativamente en comparación con placebo (especialmente en pacientes con HbA1c > 8,0%). Además, el tratamiento con empagliflozina se asoció con una reducción concomitante del peso corporal luego de 24 semanas del tratamiento. Los autores sugieren precaución cuando se considera el uso de inhibidores de SGLT2  en pacientes receptores de transplante renal con antecedente de infecciones recurrentes del tracto urinario. Pese a que la empagliflozina reduce la presión arterial en pacientes con DM2, no se pudo demostrar tal efecto en el presente estudio. Ésto podría explicarse porque la HTA en pacientes transplantados tiene mecanismos patogénicos adicionales (por ej: relacionados con la terapia inmunosupresora).
El uso de empagliflozina se asoció a aumento de hemoglobina y hematocrito, lo que sería de particular relevancia para pacientes con PTDM. Se ha especulado que el aumento de hematocrito puede mediar en un metabolismo aeróbico más favorable. Por otro lado, redujo las concentraciones plasmáticas de ácido úrico (lo que también puede tener un impacto positivo en el riesgo cardiovascular). Las limitaciones del estudio incluyen: tamaño de muestra relativamente pequeño y un endpoint primario preespecificado que no fue posible analizar debido a un error técnico. Sin embargo, su principal fuerza es el diseño: prospectivo, aleatorizado, controlado con placebo y doble ciego.
CONCLUSIONES: La empagliflozina mejora el control glicémico en comparación con placebo, con una reducción concomitante del peso corporal, en los receptores de transplante renal con PTDM. El tratamiento fue bien tolerado, aparentemente sin interacciones farmacocinéticas relevantes con la terapia inmunosupresora. Por lo tanto, podría  considerarse como una nueva opción de tratamiento para este grupo de pacientes en un futuro (pese a que aún se requieren más estudios al respecto).
 
Comentado por:
Dr. Esteban Pinto Kaliski
Residente Diabetes de Adultos
Hospital Clínico Universidad de Chile