Dopamine Agonist-Induced Impulse Control Disorders in Patients With Prolactinoma: A Cross-Sectional Multicenter Study

May 6, 2019 | Articulo Comentado Endo-Adulto, Articulos Comentados

Dogansen SC, Cikrikcili U, Oruk G, Kutbay NO, Tanrikulu S, Hekimsoy Z, J et al.
J Clin Endocrinol Metab. 2019 Mar 8. pii: jc.2018-02202.
http://doi.org/10.1210/jc.2018-02202
INTRODUCCIÓN: Los prolactinomas son los tumores más comunes entre los adenomas hipofisarios funcionales. El tratamiento primario del prolactinoma es el tratamiento médico con agonistas de la dopamina (AD).La bromocriptina y la cabergolina son ampliamente utilizados como AD en varias enfermedades. Los AD son bien tolerados y normalizan los niveles de prolactina y logran una reducción de los tumores. Pueden tener fectos secundarios como náuseas, vómitos, mareos y cambios en el estado de ánimo. Uno de estos efectos secundarios es el trastorno de control de impulsos , donde el juego patológico, la hipersexualidad, la alimentación y las compras compulsivas son los más llamativos.
Este estudio quiere identificar los posibles factores asociados con TCI en pacientes con prolactinoma que reciben terapia de DA.
MATERIAL Y MÉTODOS: Se trata de un estudio multicéntrico (11 centros, en Turquia), transversal, 308 pacientes con diagnóstico de prolactinoma (216 mujeres / 92 hombres), los cuales recibieron terapia con AD durante al menos 3 meses. El diagnóstico de prolactinomas se confirmó de acuerdo con signos y síntomas clínicos típicos, RNM selar e hiperprolactinemia en al menos dos muestras de sangre diferentes.
Los criterios de inclusión fueron adenomas ≥5 mm y niveles de Prolactina superior a 100 ng / ml. Los criterios de exclusión fueron otras etiologías de hiperprolactinemia secundaria, pacientes con trastornos psiquiátricos, que no pudieron completar los cuestionarios o que no estaban usando AD al momento del inicio del estudio.
Para esto, se aplicaron 2 cuestionarios: El Cuestionario de Trastornos Impulsivo-Compulsivo de la Enfermedad de Parkinson (QUIP) sección 1,  y la Escala de Impulsividad de Barratt-11 (BIS-11) y se obtuvieron datos clinicos y sociodemográficos de los pacientes.
RESULTADOS: Dentro de los resultados destaca que la edad media de los pacientes fue de 36 ± 12 años (rango, 14-72 años). La prevalencia de TCI fue del 17% (n = 51). Sólo hipersexualidad 6.5%, (n = 20). Sólo juego patológico 0.6% (n = 2). Sólo compras compulsivas % (n = 3). Sólo alimentación compulsiva 2.9% (n = 9). Se detectó la presencia de más de un TCI doble en 13 paciente, tres pacientes con TCI triple y un paciente con TCI cuádruple. Cuando se distribuyeron pacientes con más de un TCI, las frecuencias se determinaron como hipersexualidad 9.7% (n = 30), juegos de azar patológicos 2.9% (n = 9), compras compulsivas 4.5% (n = 14) ó alimentación patológica 6.1 % (n = 19). La edad media de inicio de cualquier TCI fue de 34 ± 10 años y el tiempo promedio para iniciarlo fue de 28 ± 31 meses. Se encontró que la frecuencia de TCI era del 35% en pacientes con un período de seguimiento de 12 meses, mientras que la frecuencia de TCI fue del 11% en pacientes con un período de seguimiento> 12 meses.
En las comparaciones de género, mientras que cualquier TCI e hipersexualidad fueron significativamente más comunes en hombres, la alimentación compulsiva fue más común en pacientes de sexo femenino. En pacientes con TCI, el consumo de alcohol y el historial de juego fueron más frecuentes. En análisis de regresión logística, el nadir de niveles de PRL, el sexo masculino y consumo de alcohol, persistieron como factores de riesgo independiente. Las puntuaciones totales de atención, motoras y no planificadas de BIS-11 fueron significativamente más altas en pacientes con TCI.
El porcentaje de aumento de los niveles de testosterona fue significativamente mayor en aquellos con hipersexualidad. El análisis de regresión logística reveló que el alcohol y el tabaquismo fueron factores de riesgo independientes en el desarrollo de la hipersexualidad. El porcentaje de aumento de los niveles de testosterona ya no fue significativo en la evaluación del riesgo.
DISCUSIÓN: En este estudio, la prevalencia de los TCI inducidos por AD en pacientes con prolactinoma fue del 17% y el  componente más común fue la hipersexualidad, seguido por la alimentacion compulsiva. El juego patológico fue el menos común, aunque en Turquia los juegos de azar no estan permitidos.
Cuando se comparó la frecuencia de los componentes de TCI según el sexo, la hipersexualidad y la alimentación compulsiva fueron más comunes en hombres y mujeres, respectivamente. El género masculino aumenta el riesgo de TCI en 2,4 veces y fue un importante factor predictor de riesgo independiente. En este estudio, el historial actual de tabaquismo, alcohol y juego fue significativamente mayor en aquellos con algún TCI, y el consumo de alcohol fue el factor de riesgo independiente más importante.
Los síntomas de los pacientes se aliviaron al reducir la dosis de los AD, por lo tanto, es crucial continuar el tratamiento con la dosis más baja de terapia de AD que proporcione normoprolactinemia en estos pacientes.
En pacientes con Enfermedad de Parkinson que desarrollaron TCI, se encontró que DRD3, DAT, TPH2 y algunos otros polimorfismos genéticos están asociados con un riesgo mayor de desarrollar TCI. En los prolactinomas, los polimorfismos del gen transportador de fármacos ABCB1 se han asociado con la aparición de efectos secundarios centrales. Sin embargo, este polimorfismo no se ha podido demostrar en pacientes con prolactinomas que desarrollan TCI inducido por DA. La derivación a consejería psiquiátrica puede ser apropiada para pacientes con puntajes más altos en las pruebas aplicadas. El TCI inducido por AD no se limita sólo a los pacientes masculinos y existe evidencia de hipersexualidad inducida por AD en pacientes de sexo femenino.
Las Debilidades del estudio radican en que no existe grupo de control y los cuestionarios (QUIP sección 1 y BIS-11) son extrapolados para pacientes con hiperprolactinemia en tratamiento con AD. Falta validarlos en esta población.
Sin embargo, el estudio tiene claras fortalezas, es un estudio multicéntrico, con un alto número de pacientes en tratamiento en relación a estudios previos. Todos los resultados de cuestionarios fueron validados por psiquiatras cegados para los diagnósticos.
Comentado por:
Dr. Francisco Muñoz Ortiz
Residente Endocrinología Adultos
Pontificia Universidad Católica de Chile

A Copeptin-Based Approach in the Diagnosis of Diabetes Insipidus.

Abr 1, 2019 | Articulo Comentado Endo-Adulto, Articulos Comentados

A Copeptin-Based Approach in the Diagnosis of Diabetes Insipidus.
Fenske W, Refardt J, Chifu I, Schnyder I, Winzeler B, Drummond J, et al.
N Engl J Med. 2018 Aug 2;379(5):428-439.
http://doi.org/10.1056/NEJMoa1803760
INTRODUCCIÓN: La determinación de un diagnóstico preciso en pacientes con poliuria hipotónica es un problema frecuente en la práctica clínica. Se debe descartar al inicio del estudio, la poliuria osmótica. El test de restricción hídrica mide indirectamente la concentración máxima urinaria durante la restricción prolongada de líquidos orales y la respuesta renal a la administración de desmopresina.
Es conceptualmente simple, pero las dificultades en la interpretación son comunes. Intentos anteriores para mejorar el diagnóstico de trastornos poliúricos con medición directa de arginina vasopresina plasmática (AVP) fallaron en la práctica clínica, en gran parte debido a las dificultades técnicas de medir AVP. Copeptina, el segmento C-terminal de la prohormona AVP, es sustituto de AVP con alta estabilidad ex vivo, fácil de medir.
OBJETIVO: Evaluar el rendimiento diagnóstico de la prueba de medición de copeptina estimulada osmóticamente por restricción hídrica o por infusión salina hipertónica en comparación con la prueba de restricción hídrica (medición indirecta) habitual.
MÉTODOS: Estudio prospectivo multicéntrico, 11 centros médicos terciarios de Suiza, Alemania y Brasil desde Julio 2013 a Septiembre 2017. Muestra: 156 pacientes mayores de 16 años de edad (15 pacientes excluidos), débito urinario > 50 ml por kg peso corporal en 24 hrs, osmolalidad urinaria <800 mOsm por kilogramo o con diagnóstico confirmado de diabetes insípida central (DIC).  Datos basales: historia clínica, exámenes generales, RM cerebral. Se suspendieron fármacos diuréticos y antidiuréticos, alcohol y tabaco. Se realizaron prueba de restricción hídrica y de infusión salina hipertónica (SS 3%) en días separados, hospitalizados, bajo protocolos estrictos de realización y criterios de suspensión para ambas.  Después de que los pacientes completaron ambas pruebas, fueron dados de alta del hospital con un diagnóstico preliminar y recomendación de tratamiento basada en la mejor práctica clínica actual. Se programó control 3 meses más tarde para evaluar la respuesta al tratamiento y resultados clínicos y para reevaluar la precisión del diagnóstico preliminar.
Criterios diagnósticos:

  1. Test restricción hídrica
DIC completa DIC parcial Polidipsia primaria
Osmolalidad urinaria máxima <300mOsm/kg 300-800 mOsm/kg 300-800  mOsm/kg
Aumento osmolalidad urinaria post desmopresina >50% 9-50% <9%
 

 

  1. Copeptina plasmática estimulada por restricción hídrica
DIC completa DIC parcial Polidipsia primaria
Copeptina estimulada pmol/L/natremia final – <0,02 pmol/L >0.02 pmol/L
Copeptina basal pmol/L <2,6 pmol/L – –

 

  1. Copeptina plasmática estimulada por infusión de solución salina hipertónica

DIC completa o parcial: <4,9 pmol/L
Polidipsia primaria: >4,9 pmol/L
En ausencia de un estándar de diagnóstico, el diagnóstico final de referencia se determinó después del estudio completado por dos expertos en Endocrinología, que desconocían los niveles de copeptina.
RESULTADOS:
Características basales de los pacientes:  Historia médica de tumor cerebral, cirugía transesfenoidal, hipopituitarismo, alteraciones en RM, fueron más frecuentes en pces con DI completa-DI parcial vs desórdenes psiquiátricos en polidipsia primaria.
Laboratorio basal:  Natremia media DI completa 142 meq/l, DI parcial 143 meq/l , PP 141 meq/l. DI completa Osm media plasmática 291 mOsm/kg, DI parcial 294 mOsm/l, PP 287 mOsm/kg.  DI completa Osm media urinaria 176, DI parcial 421, PP 408 mOsm/kg.
Comparación diagnóstica entre pruebas:
PP vs DIC: precisión diagnóstica 96.5% (95% IC) para la prueba copeptina estimulada con SS 3% con corte >4,9 pmol/L. Sensibilidad 98.3% (95% IC) para copeptina estimulada por restricción hídrica. Especificidad y VPP 100% para copeptina estimulada por SS 3%.  VPN 96.4% (95% IC) para prueba copeptina estimulada con SS 3% con corte > 6,5 pmol/L.
PP vs DIC parcial: precisión diagnóstica 95.2% (95% IC) para prueba copeptina estimulada con SS 3% con corte >4,9 pmol/L. Sensibilidad 95.7% (95% IC) para copeptina estimulada por restricción hídrica. Especificidad y VPP 100% para copeptina estimulada por SS 3%. VPN 96,4% (95% IC) para prueba copeptina estimulada con SS 3% con corte > 6,5 pmol/L.
El nivel de copeptina medido después de la infusión de SS 3%, distingue con mayor precisión polidipsia primaria de diabetes insípida central que la prueba de privación de agua con o sin medición de copeptina. El nivel de corte de copeptina preespecificado estimulado por solución salina hipertónica de más de 4.9 pmol por litro tenía un 93.2%  de sensibilidad (IC 95%, 83.5 a 98.1) y 100% especificidad (IC 95%, 95.5 a 100.0) para discriminar entre la PP y DIC, con una área bajo de la curva discriminación de 0,97 (IC 95%, 0,93 a 1,00). El nivel de corte de copeptina más preciso fue 6.5 pmol/L con una  precisión diagnóstica de 97.9% (95% CI, 93.9 a 99.6), sensibilidad del 94.9% (95% CI, 85.9 a 98.9), y especificidad del 100% (IC 95%, 95.5 a 100.0).
DISCUSIÓN: Este estudio prospectivo multicéntrico demostró que la copeptina estimulada con solución salina hipertónica fue superior a la restricción hídrica para distinguir la poliuria debida a polidipsia primaria de poliuria debido a DIC. Sin embargo, la superioridad postulada de copeptina estimulada por privación de agua a la privación de agua por sí sola, no podría ser confirmado en este estudio. La precisión diagnóstica del test de restricción hídrica (aprox. 70% en nuestro estudio) es consistente con hallazgos previos en estudios más pequeños. Aproximadamente un 30% de los pacientes con polidipsia primaria recibieron  incorrectamente un diagnóstico de diabetes insípida central.
En nuestro estudio, la medición de los niveles de copeptina estimulados por restricción hídrica no mejoraron la discriminación diagnóstica (73% de los pacientes no lograron  hiperosmolalidad después de 16 horas de privación de líquidos).
Se observaron más efectos adversos con la solución salina hipertónica que con privación de agua. Duración promedio del test con SS 3% 3.1 hrs vs 20 hrs de restricción hídrica.
Comentado por:
Dra. Angela Garrido Maldonado
Residente Endocrinología adulto
Hospital Clínico Universidad de Chile

Age at onset of metabolic syndrome among women with and without polycystic ovary syndrome-like status

Ene 18, 2019 | Articulo Comentado Endo-Adulto, Articulos Comentados

Peng Q, Karvonen-Gutierrez CA, Randolph JF Jr, Nan B, McConnell D, Harlow SD.
J Clin Endocrinol Metab. 2018 Dec 3.
http://doi.org/10.1210/jc.2018-01428
 INTRODUCCIÓN: El síndrome ovario poliquístico (SOP) es una enfermedad endocrina común, afectando a un 6-10% de mujeres en edad reproductiva; clásicamente caracterizado por una triada de disfunción ovulatoria, hiperandrogenismo y morfología SOP, presente en algunas paciente; siendo un desorden más bien heterogéneo. Hay evidencia de mayor riesgo de Síndrome Metabólico (MetS), que no sólo contribuye a morbilidad y menor calidad de vida, pero predice mayor enfermedades cardiovasculares y gastos en salud durante la vida. El inicio del MetS puede tener por lo tanto importante implicancia en mujeres con SOP.
MATERIAL Y MÉTODOS: El estudio Michigan para salud ósea y metabolismo (MBHMS) es una cohorte longitudinal de la salud de mujeres a través de la vida reproductiva y la transición menopáusica. Incluye 664 mujeres de Tecumseh, Michigan. Todas las mujeres eran blancas, 24-50 años en 1992/1993. Se realizó 14 visitas de seguimiento entre 1992 y 2009, aproximadamente en forma anual. Muestra para análisis fue de 496 mujeres. En cada visita, los participantes reportaron su historia reproductiva y se les tomó muestra de sangre para medir: testosterona, sex-hormone binding globulin (SHBG) y hormona anti-mülleriana (AMH), también se midió IMC en las visitas obteniendo un promedio de IMC entre los 38 y 53 años (IMC 38-54), se evaluó actividad física, tabaquismo y se midió los parámetros para diagnosticar MetS según los criterios ATP III.
Los casos SOP like se les denominó SOP proxy o cercanas a SOP (SOPp), se identificaron longitudinalmente evaluando historia menstrual, índice de andrógenos libres calculados y valores de AMH. No se contó con Ecotomografía ginecológica. Se catalogaron como SOPp si cumplían 2 de los siguientes criterios: teniendo historia de menstruaciones irregulares no explicadas por otra patología, con evidencia bioquímica de hiperandrogenismo FAI en 2 o más visitas ≥ 4.5 o AMH ≥ 7ng/mL en 2 o más visitas. Mujeres con AMH sobre 10 (percentil 97) se denominaron también como SOPp. Basado en los criterios se identificaron 61 pacientes SOPp, además de 3 que llamaron como probable SOPp, luego de excluir 6 pacientes sin medición de IMC quedaron 58 SOPp para el análisis (55 confirmados y 3 probables).
Para evaluar la edad de diagnóstico se utilizó un modelo de tiempo, utilizando como outcome primario fue la edad de diagnóstico de MetS; representándolo como porcentaje, comparándolo con las pacientes que no presentaban esta patología. También se dividió el grupo SOP en 4: grupo 1 las pacientes con AMH muy elevada (>= 10 ng/mL), grupo 2: FAI y AMH elevados, grupo 3 con FAI elevado y ciclos irregulares y grupo 4 FAI elevado + ciclos irregulares + AMH elevada.
RESULTADOS: En las 496 mujeres de la muestra, 58 (11.7%) presentaron SOPp, mediana de edad 38.6 años. 26.4% (n=131) eran obesas, 15.3% (n=76) ya tenían el diagnóstico de MetS. Mujeres con SOPp eran significativamente más jóvenes, tenían mayor AMH, FAI y eran más obesas. Biomarcadores cardiometabólicos basales (los componentes del MetS) no se diferenciaron por el status SOPp, y la prevalencia de MetS fue mayor en pacientes con SOPp (19.0% vs. 14.8%). En un seguimiento de 11 años (rango: 9.5 meses -16 años), la incidencia de MetS fue de 36.5% (95%: 32 – 41%) en mujeres sin SOP y 42.6% (95% CI: 28 – 57%) en mujeres con SOPp. En modelo no ajustado, mujeres con SOPp desarrollaron MetS 13% más jóvenes que mujeres sin SOPp (p=0.0082), lo que corresponde a 7,1 años antes, con un riesgo relativo calculado en 1,38 de desarrollar MetS entre 40-50 años en mujeres con SOPp. Esta diferencia persistió (14,4%) luego de ajustar por tabaquismo, educación y actividad física (p=0.0027). Al ajustar además por IMC 38-54, la edad al inicio se redujo a 5.4% (p=0.16) que se traduce en inicio de MetS 2,8 años antes en pacientes SOPp. En este grupo se apreció un 21% mayor riesgo de MetS entre las edades 40 – 50 (RR 1,21), lo que no fue significativo.
Respecto a los componentes del MetS en análisis ajustados (tabaquismo, educación, actividad física e IMC 38-54), sólo la circunferencia de cintura mantuvo diferencias significativas, siendo mayor en mujeres SOPp. Al evaluar los 4 grupos asignados en SOPp (descrito en método), las mujeres del grupo 4 fueron las que presentaron el peor perfil metabólico; mientras que las pacientes catalogadas como SOPp sólo por AMH (grupo 1) fueron más bien similares a las pacientes sanas.
DISCUSIÓN: Este es el primer estudio que evalúa la incidencia de MetS según el status SOP like (SOPp) en una muestra basada en una comunidad. En esta cohorte prospectiva se encontró que las pacientes SOPp pueden desarrollar MetS antes que pacientes sin esta patología, el modelo predijo 2,8 años de diferencia en la edad del inicio entre mujeres con y sin SOPp. En la literatura internacional hay datos más bien contradictorios respecto al tema, en estudios principalmente transversales. Considerando los altos odds ratio reportados en estudios previos, la diferencia de edad encontrada en este artículo es pequeña. Este trabajo utilizó niveles elevados de AMH como similar a la morfología SOP, que sería una medida bioquímica para aproximarse a la categorización de las mujeres de morfología SOP; sin embargo no es aún aceptada ni validada como símil de morfología SOP. Fortalezas del trabajo: prospectivo, basado en una población, con seguimiento a largo plazo con información de características menstruales, AMH y FAI, además de promedio de IMC durante la edad reproductiva y perimenopausia. Limitaciones: falta de diagnóstico clínico ni ecográfico de SOP, recordando que es un dg de exclusión, sin claro punto de corte para AMH (aunque se usó valores muy elevados), no se consideró uso de fármacos como ACO, que disminuiría el FAI; lo que podría subestimar el dg de SOP y su asociación a MetS. Además la muestra final fue pequeña, homogénea racialmente. 
CONCLUSIÓN: Utilizando datos prospectivos basados en una población, se encontró que mujeres con status SOP like podrían desarrollar MetS a una edad más joven. Screening temprano, baja de peso y otras intervenciones para tratar los componentes de MetS en mujeres SOP, en especial obesas, debe ser recomendado.
Comentado por:
Dra. Daniela Ávila
Residente Endocrinología adulto
Hospital Clínico Universidad de Chile

Macimorelin as a Diagnostic Test for Adult GH Deficiency

Dic 10, 2018 | Articulo Comentado Endo-Adulto, Articulos Comentados

Garcia JM, Biller BMK, Korbonits M, Popovic V, Luger A, Strasburger CJ, et al.
J Clin Endocrinol Metab. 2018 Aug 1;103(8):3083-3093.   
http://doi.org/10.1210/jc.2018-00665
INTRODUCCIÓN: Introducción: El diagnóstico de deficiencia de GH en adultos es desafiante y a menudo requiere confirmación con una prueba de estimulación con GH (GHST). La prueba de tolerancia a la insulina (ITT) se considera el estándar de referencia GHST, pero requiere mucho trabajo, puede causar hipoglucemia grave y está contraindicada para ciertos pacientes. Macimorelina, un secretagogo de GH activo por vía oral, podría usarse para diagnosticar la AGHD midiendo los niveles de GH estimulados después de una dosis oral.
El presente ensayo se diseñó para validar el uso de una prueba de macimorelina oral de dosis única para el diagnóstico de AGHD usando el ITT como el comparador. El objetivo secundario fue caracterizar la seguridad de la macimorelina en este entorno.
MATERIAL Y MÉTODOS: Los sujetos con probabilidad alta (grupo A) (n = 38) se definió como aquellos con una lesión hipotalámica o pituitaria estructural y bajos niveles de IGF-1, tres o más deficiencias de hormona pituitaria y niveles bajos de IGF-1, o GHD de inicio en la infancia con lesiones estructurales y bajo IGF- 1 niveles, intermedia (Grupo B) (n = 37) definido si no cumplían los criterios para el grupo A o C. y baja (grupo C) (n = 39) se definió como aquellos con un factor de riesgo para AGHD, como antecedentes de lesión cerebral traumática distante, solo una deficiencia de hormona pituitaria o GHD aislada de inicio en la infancia. Controles sanos y emparejados (n = 25) se incluyeron en el análisis de eficacia.
Los sujetos fueron asignados al azar a una secuencia de ambas pruebas (macizorelina GHST seguida de ITT o viceversa) realizada con 7 a 30 días de diferencia, después de ayunar durante 8 horas antes del inicio de la prueba y continuó durante toda la prueba.
RESULTADOS: Después de la primera prueba, el 99% de las pruebas de macimorelin y el 82% de las ITT fueron evaluables. Usando niveles de corte de GH de 2.8 ng / mL para macimorelina y 5.1 ng / mL para ITT, el acuerdo negativo fue de 95.38% (95% CI, 87% a 99%), el acuerdo positivo fue de 74.32% (95% CI, 63% a 84%), la sensibilidad fue de 87% y la especificidad fue de 96%. En la reevaluación, la reproducibilidad fue del 97% para macimorelin (n = 33). En los análisis post hoc, un límite de GH de 5,1 ng / ml para ambas pruebas resultó en un acuerdo negativo del 94% (95% CI, 85% a 98%), 82% (IC 95%, 72% a 90%) acuerdo positivo, 92% de sensibilidad y 96% de especificidad. No se informaron eventos adversos graves para la macimorelina.
DISCUSIÓN: La estimulación de la GH con macimorelina oral es una prueba diagnóstica sencilla, bien tolerada, reproducible y segura para el AGHD, con una precisión comparable a la del ITT. La evaluación de la prueba con el mismo corte de GH de 5,1 ng / ml utilizado para la ITT limita el riesgo de un diagnóstico falso positivo y mantiene una alta tasa de detección para los pacientes afectados debido al efecto estimulante de GH más potente de la macimorelina en comparación con el ITT.
Comentado por:
Dra. Raiza García Lois
Residente Endocrinología adulto
Pontificia Universidad Católica de Chile

Diagnosis and management of central diabetes insipidus in adults.

Nov 19, 2018 | Articulo Comentado Endo-Adulto, Articulos Comentados

Diagnosis and management of central diabetes insipidus in adults.
Garrahy A, Moran C, Thompson CJ
Clin Endocrinol (Oxf). 2018 Sep 30.
http://doi.org/10.1111/cen.13866
Comentado por el Dr. Cristian Aguilar Dreyse. Residente de Endocrinología Adultos del Hospital Clínico de la Universidad de Chile.
INTRODUCCIÓN: La Diabetes Insípida Central (DIC), se caracteriza por poliuria hipotónica causada por deterioro en la secreción de hormona antidiurética (ADH) desde la hipófisis posterior. En la práctica clinica es relevante diferenciarlo de la resistencia a ADH a nivel renal, la cual se denomina diabetes insípida nefrogenica (DIN). En general la Diabetes nefrogenica es infrecuente en los adultos a menos que estén en tratamiento con litio u otros fármacos. El diagnóstico de DIC es clínico y de laboratorio, pero el Gold Standard es el test de deprivacion de agua, el cual de todas formas no está carente de errores en su interpretación.
Sumado a esto la medición de ADH en plasma mejora la precisión diagnostica, pero la técnica por radioinmunoensayo es compleja desde el punto de vista técnico y no está disponible en muchos laboratorios. Actualmente la medición de copeptina se ha utilizado de manera fiable para determinar de manera indirecta la medición de ADH, sin las dificultades técnicas que implica la medición de ADH. Como parte del proceso diagnostico cuantificar la intensidad de la sed también es parte del diagnóstico diferencial. Una vez establecido el diagnóstico de DIC, el siguiente paso es establecer la causa, lo cual a su vez permitirá definir manejo y pronostico.
 
Causas Diabetes insípida Central
La DIC es manifestacion de daño o interrupción del 90% de las  neuronas hipotalámicas que descienden desde el núcleo paraventricular y supraoptico hasta la hipófisis posterior. Entre las causas destacan cirugía transesfenoidal (patrón trifásico), craneofaringioma, adenoma hipofisario no funcionantes, metástasis (pulmón y mama), enfermedades infiltrativas, autoinmunes entre otras.
 
Diagnóstico de Diabetes Insípida Central.
La anamnesis y el examen físico, una detallada historia de fármacos (litio), antecedentes de Traumatismo cráneo-encefálico (TEC), signos y síntomas de Pan-Hipopituitarismo, alteraciones de campo visual, son parte de la evaluacion inicial.
La confirmación de una poliuria hipotónica, es el siguiente paso, junto con descartar hiperglicemia, hipercalcemia, hipokalemia, o falla renal. Una Osmolaridad urinaria < 300 mOsm/kg, junto con Osmolaridad plasmática > 293 mOsm/kg, son elementos que apoyan el diagnóstico. Sin embargo es frecuente valores con sobreposicion por lo cual el test de privación de agua es el siguiente paso. Este consta de 2 fases, la primera estimular la liberación de ADH por la deshidratación provocada por privación de agua libre. En condiciones normales la Osmolaridad urinaria se eleva > 750 mOsm/kg con caída de la diuresis. La segunda etapa permite diferenciar la DIC de DIN. Consiste en la administración de análogo de desmopresina (DDAVP) subcutáneo  o intramuscular. La elevación de la Osmolaridad urinaria > 750 mOsm/kg permite confirmar el diagnóstico de DIC, por déficit de ADH. En caso de falta de respuesta el origen nefrogenico se establece por resistencia a ADH en el túbulo colector. Cabe destacar que una DIC de larga data puede dar un falso (-) cuando se administra desmopresina, esto por un down regulation de los receptores a nivel renal. Lo opuesto ocurre si la causa es nefrogenica, que frente a una reducción de la ADH genera un upregulation de los receptores con aumento de la Osmolaridad.
 
Medición directa de ADH
La medición de ADH es difícil, debido a la inestabilidad estructural, además de los requisitos de procesamiento precoz y congelado que requiere para una interpretación adecuada. A esto se suma la falta de elevación frente al estímulo fisiológico. En algunos casos esto se puede optimizar con la administración de solución hipertónica al 3% para estimular la liberación de ADH.
 
Medición de Copeptina
Copeptina es un precursor de ADH, pre-provasopresina y es secretada en cantidades equimolares desde la neurohipofisis en respuesta a estímulos osmolares y hemodinámicos. Su medición es con una técnica inmunometrica más fácil de procesar que ADH. Además tiene alta especificidad y sensibilidad para diagnosticar DIC (95%).
 
Medición de la sed.
La medición de la sed se puede realizar por medio de una escala visual análoga. Tiene el problema de la subjetividad en la interpretación. Sin embargo frente al diagnóstico de Diabetes Adipsica la ausencia de osmoregulacion durante el test de privación de agua o durante la infusión de solución hipertónica es el Gold Standard para el diagnóstico.
 
Exámenes complementarios
Una vez establecida la sospecha de DIC, el siguiente paso es realizar una Resonancia Magnética con Gadolinio para evaluar procesos infiltrativos o tumorales en relación a neurohipofisis o tallo hipofisario. Cabe destacar que las metástasis de pulmón o mama pueden ser el debut de la enfermedad.
 
TRATAMIENTO: En general el tratamiento tiene 3 pilares: sustitución de agua libre, administración de desmopresina y tratar la causa subyacente. Los análogos de desmopresina tienen una vida media larga y se pueden administrar oral, subcutáneo e intramuscular. En general la vía parenteral es 100 veces la biodisponibilidad  oral. Frente a cuadros agudos como una cirugía craneal la sustitución solo se realiza después de 48 hrs o poliuria persistente que implique alteración en electrolitos plasmáticos o hemodinámicos.
En la DIC crónica la dosis de DDAVP depende del déficit que tenga el paciente. Se puede comenzar con 100-200 ug en la noche vo para el control de la nicturia. Frente a déficit severo se puede requerir 200 ug 3 veces al dia vo. Además la hiponatremia está presente en un 27 % de los pacientes quienes tienen mayor riesgo de fractura, caídas y morbilidad. Frente a este riesgo de hiponatremia se sugiere que los pacientes tengan una vez a la semana una eliminación adicional de agua libre (un aumento en la frecuencia de micción con retraso en la administración de dosis diaria) y posteriormente reiniciar la dosis de DDAVP habitual para retomar la euvolemia. Otra consideración es la ingesta concomitante de alcohol, en especial cerveza (contenido hipotónico) y en personas sanas la supresión de ADH por etanol.
 
CONCLUSIÓN: En general el diagnóstico de DIC es engorroso y complejo, por los test de laboratorio y el test de privación de agua que requiere. La medición de copeptina es una técnica prometedora para agilizar el diagnostico frente a síndromes poliúricos hipotónicos, y de hecho ya está incorporado en centros especializados. La pesquisa continua de la hiponatremia por exceso de DDAVP es prioritaria frente a la morbimortalidad que implica.
 
 
Comentado por:
Dr. Cristian Aguilar Dreyse
Residente Endocrinología Adultos
Hospital Clínico de la Universidad de Chile

Increased cardiac and stroke death risk in the first year after discontinuation of postmenopausal hormone therapy.

Sep 28, 2018 | Articulo Comentado Endo-Adulto, Articulos Comentados

Venetkoski M, Savolainen-Peltonen H, Rahkola-Soisalo P, Hoti F, Vattulainen P, Gissler M, Ylikorkala O, Mikkola TS
Menopause. 2018 Apr;25(4):375-379.
http:// doi: 10.1097/GME.0000000000001023
Comentado por el Dr. Francisco Muñoz Ortiz. Residente Endocrinología Adulto. Pontificia Universidad Católica de Chile
 
INTRODUCCIÓN: La asociación entre el uso a largo plazo de la Terapia Hormonal (TH) en la postmenopausia y los riesgos de enfermedades cardiovasculares han sido estudiadas por décadas.
Existe un aumento de la evidencia que sugiere que mientras más precoz se inicie la TH desde el inicio de la menopausia, mayor protección contra enfermedades cardiovasculares (ECV).
En el Women’s Health Initiative clinical trial, el uso de estrógeno equino conjugado solo o en asociación con medroxiprogesterona, fueron acompañados de una reducción del riesgo de eventos cardiacos cuando se iniciaron antes de los 60 años, mientras que el riesgo fue mayor si se iniciaban después de los 60 años. Un estudio reciente mostró que el cese de la TH basada en estrógenos, se acompañaba de una elevación significativa del riesgo de muertes por causa cardiaca y ACV, en especial durante el primer año. Sin embargo ese estudio no excluyó a las participantes con eventos NO fatales antes de la discontinuación de la TH. Esas mujeres fueron excluidas, según las recomendaciones actuales, sin embargo se mantiene un riesgo elevado de eventos potencialmente fatales.
PARTICIPANTES Y METODOS: Se trata de un estudio de cohorte retrospectiva en el que se identificaron a las mujeres que discontinuaron la TH entre 1994 y el 30 de septiembre del 2013, desde el Registro Nacional de reembolsos médicos de Finlandia. Sólo las mujeres que discontinuaron la terapia se incluyeron en la población en estudio, lo que correspondió a 432.775. De ellas, se excluyen las fallecidas por causa cardiaca o por ACV en el primer año de estudio. Entonces, 402.573 mujeres fueron seguidas. La duración de la exposición a la TH fue categorizada como menor o mayor de 5 años. Además, se clasificaron según edad al momento de discontinuación de HT como Menores o mayores de 60 años. El seguimiento fue dividido como dentro del año y después de 1 año de discontinuación de TH. Las muertes de causa cardiaca y ACV fueron los resultados primarios del estudio. Además, se compararon las muertes en el grupo que discontinuó la terapia, con un grupo de similares características que mantuvo la TH por un intervalo de al menos 5 años. El riesgo de muerte fue expresado como Radios de Mortalidad Estandarizada (SMR).
RESULTADOS: Un total de 402.573 mujeres se estudiaron, de las cuales 5.204 fallecen de causa cardiaca y 3.434, de causa neurológica. El tiempo de exposición medio a TH fue de 6.6 años y la duración media del seguimiento post tratamiento fue de 8 años. En las mujeres que discontinuaron TH antes de los 60 años, el riesgo de muerte por causa cardiaca aumenta luego de exposición a TH, durante el primer año de discontinuación de la TH, en los grupos de más o menos de 5 años. Este riesgo aumentado no fue observado en población mayor o igual a 60 años, luego de discontinuar TH.  En contraste, luego del primer año post HT, el riesgo de muerte por causa cardiaca disminuye en ambos grupos, cuando la duración de la TH es mayor a 5 años. El riesgo de muerte por ACV aumenta luego de exposición a HT durante el primer año de discontinuación de la TH en menores de 60 años, en los grupos de más o menos de 5 años de uso.  En las mayores de 60 años, el riesgo de muertes por ACV se eleva solo con más de 5 años de TH. Un riesgo levemente elevado se observó en mujeres que discontinuaron la TH después de los 60 años. El riesgo se reduce con la prolongación del seguimiento, pero se mantiene elevado cuando el seguimiento es mayor de 1 año.
DISCUSION: Previamente el grupo habría reportado un aumento de muertes por causa cardiaca y ACV de hasta 3.3 veces en menores de 60 años que discontinuaron la TH en base a estradiol. Ese estudio fue criticado por no excluir a pacientes con ACV y patologías cardiacas no fatales que se presentaron antes de terminar la TH.
El estudio muestra un aumento significativo del riesgo de muertes por causa cardiaca y de ACV durante el primer año de discontinuación de TH en mujeres menores de 60 años. No se puede establecer relación causal entre la discontinuación de la TH y muertes por causas cardiacas y ACV.
Las principales limitaciones de este estudio son la falta de datos del perfil de riesgo Cardiovascular de la población y causas de discontinuación de TH. Tampoco se compararon distintas rutas de administración de estrógenos, o progestágenos.
Las Fortalezas radican en que es un estudio nacional, con registros confiables y a largo plazo. Se excluyen del estudio a pacientes con eventos cardiacos y neurológicos no fatales durante el año previo a la discontinuación de HT.
CONCLUSIONES: La discontinuación de TH puede estar asociada con un aumento del riesgo de muerte por causa cardiaca o neurológica durante el primer año post discontinuación de TH, especialmente en mujeres menores de 60 años. Las muertes reflejan solo una parte menor del espectro de esas enfermedades, pues por cada mujer fallecida, 5-10 sobreviven con distinto grado de discapacidad. Se requieren investigaciones más grandes para evaluar causalidad de las asociaciones observadas y elaborar los posibles mecanismos biológicos.