A Copeptin-Based Approach in the Diagnosis of Diabetes Insipidus.
Fenske W, Refardt J, Chifu I, Schnyder I, Winzeler B, Drummond J, et al.
N Engl J Med. 2018 Aug 2;379(5):428-439.
http://doi.org/10.1056/NEJMoa1803760
INTRODUCCIÓN: La determinación de un diagnóstico preciso en pacientes con poliuria hipotónica es un problema frecuente en la práctica clínica. Se debe descartar al inicio del estudio, la poliuria osmótica. El test de restricción hídrica mide indirectamente la concentración máxima urinaria durante la restricción prolongada de líquidos orales y la respuesta renal a la administración de desmopresina.
Es conceptualmente simple, pero las dificultades en la interpretación son comunes. Intentos anteriores para mejorar el diagnóstico de trastornos poliúricos con medición directa de arginina vasopresina plasmática (AVP) fallaron en la práctica clínica, en gran parte debido a las dificultades técnicas de medir AVP. Copeptina, el segmento C-terminal de la prohormona AVP, es sustituto de AVP con alta estabilidad ex vivo, fácil de medir.
OBJETIVO: Evaluar el rendimiento diagnóstico de la prueba de medición de copeptina estimulada osmóticamente por restricción hídrica o por infusión salina hipertónica en comparación con la prueba de restricción hídrica (medición indirecta) habitual.
MÉTODOS: Estudio prospectivo multicéntrico, 11 centros médicos terciarios de Suiza, Alemania y Brasil desde Julio 2013 a Septiembre 2017. Muestra: 156 pacientes mayores de 16 años de edad (15 pacientes excluidos), débito urinario > 50 ml por kg peso corporal en 24 hrs, osmolalidad urinaria <800 mOsm por kilogramo o con diagnóstico confirmado de diabetes insípida central (DIC).  Datos basales: historia clínica, exámenes generales, RM cerebral. Se suspendieron fármacos diuréticos y antidiuréticos, alcohol y tabaco. Se realizaron prueba de restricción hídrica y de infusión salina hipertónica (SS 3%) en días separados, hospitalizados, bajo protocolos estrictos de realización y criterios de suspensión para ambas.  Después de que los pacientes completaron ambas pruebas, fueron dados de alta del hospital con un diagnóstico preliminar y recomendación de tratamiento basada en la mejor práctica clínica actual. Se programó control 3 meses más tarde para evaluar la respuesta al tratamiento y resultados clínicos y para reevaluar la precisión del diagnóstico preliminar.
Criterios diagnósticos:

1. Test restricción hídrica

	DIC completa	DIC parcial	Polidipsia primaria
Osmolalidad urinaria máxima	<300mOsm/kg	300-800 mOsm/kg	300-800  mOsm/kg
Aumento osmolalidad urinaria post desmopresina	>50%	9-50%	<9%

 

2. Copeptina plasmática estimulada por restricción hídrica

	DIC completa	DIC parcial	Polidipsia primaria
Copeptina estimulada pmol/L/natremia final	–	<0,02 pmol/L	>0.02 pmol/L
Copeptina basal pmol/L	<2,6 pmol/L	–	–

 

3. Copeptina plasmática estimulada por infusión de solución salina hipertónica

DIC completa o parcial: <4,9 pmol/L
Polidipsia primaria: >4,9 pmol/L
En ausencia de un estándar de diagnóstico, el diagnóstico final de referencia se determinó después del estudio completado por dos expertos en Endocrinología, que desconocían los niveles de copeptina.
RESULTADOS:
Características basales de los pacientes:  Historia médica de tumor cerebral, cirugía transesfenoidal, hipopituitarismo, alteraciones en RM, fueron más frecuentes en pces con DI completa-DI parcial vs desórdenes psiquiátricos en polidipsia primaria.
Laboratorio basal:  Natremia media DI completa 142 meq/l, DI parcial 143 meq/l , PP 141 meq/l. DI completa Osm media plasmática 291 mOsm/kg, DI parcial 294 mOsm/l, PP 287 mOsm/kg.  DI completa Osm media urinaria 176, DI parcial 421, PP 408 mOsm/kg.
Comparación diagnóstica entre pruebas:
PP vs DIC: precisión diagnóstica 96.5% (95% IC) para la prueba copeptina estimulada con SS 3% con corte >4,9 pmol/L. Sensibilidad 98.3% (95% IC) para copeptina estimulada por restricción hídrica. Especificidad y VPP 100% para copeptina estimulada por SS 3%.  VPN 96.4% (95% IC) para prueba copeptina estimulada con SS 3% con corte > 6,5 pmol/L.
PP vs DIC parcial: precisión diagnóstica 95.2% (95% IC) para prueba copeptina estimulada con SS 3% con corte >4,9 pmol/L. Sensibilidad 95.7% (95% IC) para copeptina estimulada por restricción hídrica. Especificidad y VPP 100% para copeptina estimulada por SS 3%. VPN 96,4% (95% IC) para prueba copeptina estimulada con SS 3% con corte > 6,5 pmol/L.
El nivel de copeptina medido después de la infusión de SS 3%, distingue con mayor precisión polidipsia primaria de diabetes insípida central que la prueba de privación de agua con o sin medición de copeptina. El nivel de corte de copeptina preespecificado estimulado por solución salina hipertónica de más de 4.9 pmol por litro tenía un 93.2%  de sensibilidad (IC 95%, 83.5 a 98.1) y 100% especificidad (IC 95%, 95.5 a 100.0) para discriminar entre la PP y DIC, con una área bajo de la curva discriminación de 0,97 (IC 95%, 0,93 a 1,00). El nivel de corte de copeptina más preciso fue 6.5 pmol/L con una  precisión diagnóstica de 97.9% (95% CI, 93.9 a 99.6), sensibilidad del 94.9% (95% CI, 85.9 a 98.9), y especificidad del 100% (IC 95%, 95.5 a 100.0).
DISCUSIÓN: Este estudio prospectivo multicéntrico demostró que la copeptina estimulada con solución salina hipertónica fue superior a la restricción hídrica para distinguir la poliuria debida a polidipsia primaria de poliuria debido a DIC. Sin embargo, la superioridad postulada de copeptina estimulada por privación de agua a la privación de agua por sí sola, no podría ser confirmado en este estudio. La precisión diagnóstica del test de restricción hídrica (aprox. 70% en nuestro estudio) es consistente con hallazgos previos en estudios más pequeños. Aproximadamente un 30% de los pacientes con polidipsia primaria recibieron  incorrectamente un diagnóstico de diabetes insípida central.
En nuestro estudio, la medición de los niveles de copeptina estimulados por restricción hídrica no mejoraron la discriminación diagnóstica (73% de los pacientes no lograron  hiperosmolalidad después de 16 horas de privación de líquidos).
Se observaron más efectos adversos con la solución salina hipertónica que con privación de agua. Duración promedio del test con SS 3% 3.1 hrs vs 20 hrs de restricción hídrica.
Comentado por:
Dra. Angela Garrido Maldonado
Residente Endocrinología adulto
Hospital Clínico Universidad de Chile

Diagnosis and management of central diabetes insipidus in adults.
Garrahy A, Moran C, Thompson CJ
Clin Endocrinol (Oxf). 2018 Sep 30.
http://doi.org/10.1111/cen.13866
Comentado por el Dr. Cristian Aguilar Dreyse. Residente de Endocrinología Adultos del Hospital Clínico de la Universidad de Chile.
INTRODUCCIÓN: La Diabetes Insípida Central (DIC), se caracteriza por poliuria hipotónica causada por deterioro en la secreción de hormona antidiurética (ADH) desde la hipófisis posterior. En la práctica clinica es relevante diferenciarlo de la resistencia a ADH a nivel renal, la cual se denomina diabetes insípida nefrogenica (DIN). En general la Diabetes nefrogenica es infrecuente en los adultos a menos que estén en tratamiento con litio u otros fármacos. El diagnóstico de DIC es clínico y de laboratorio, pero el Gold Standard es el test de deprivacion de agua, el cual de todas formas no está carente de errores en su interpretación.
Sumado a esto la medición de ADH en plasma mejora la precisión diagnostica, pero la técnica por radioinmunoensayo es compleja desde el punto de vista técnico y no está disponible en muchos laboratorios. Actualmente la medición de copeptina se ha utilizado de manera fiable para determinar de manera indirecta la medición de ADH, sin las dificultades técnicas que implica la medición de ADH. Como parte del proceso diagnostico cuantificar la intensidad de la sed también es parte del diagnóstico diferencial. Una vez establecido el diagnóstico de DIC, el siguiente paso es establecer la causa, lo cual a su vez permitirá definir manejo y pronostico.
 
Causas Diabetes insípida Central
La DIC es manifestacion de daño o interrupción del 90% de las  neuronas hipotalámicas que descienden desde el núcleo paraventricular y supraoptico hasta la hipófisis posterior. Entre las causas destacan cirugía transesfenoidal (patrón trifásico), craneofaringioma, adenoma hipofisario no funcionantes, metástasis (pulmón y mama), enfermedades infiltrativas, autoinmunes entre otras.
 
Diagnóstico de Diabetes Insípida Central.
La anamnesis y el examen físico, una detallada historia de fármacos (litio), antecedentes de Traumatismo cráneo-encefálico (TEC), signos y síntomas de Pan-Hipopituitarismo, alteraciones de campo visual, son parte de la evaluacion inicial.
La confirmación de una poliuria hipotónica, es el siguiente paso, junto con descartar hiperglicemia, hipercalcemia, hipokalemia, o falla renal. Una Osmolaridad urinaria < 300 mOsm/kg, junto con Osmolaridad plasmática > 293 mOsm/kg, son elementos que apoyan el diagnóstico. Sin embargo es frecuente valores con sobreposicion por lo cual el test de privación de agua es el siguiente paso. Este consta de 2 fases, la primera estimular la liberación de ADH por la deshidratación provocada por privación de agua libre. En condiciones normales la Osmolaridad urinaria se eleva > 750 mOsm/kg con caída de la diuresis. La segunda etapa permite diferenciar la DIC de DIN. Consiste en la administración de análogo de desmopresina (DDAVP) subcutáneo  o intramuscular. La elevación de la Osmolaridad urinaria > 750 mOsm/kg permite confirmar el diagnóstico de DIC, por déficit de ADH. En caso de falta de respuesta el origen nefrogenico se establece por resistencia a ADH en el túbulo colector. Cabe destacar que una DIC de larga data puede dar un falso (-) cuando se administra desmopresina, esto por un down regulation de los receptores a nivel renal. Lo opuesto ocurre si la causa es nefrogenica, que frente a una reducción de la ADH genera un upregulation de los receptores con aumento de la Osmolaridad.
 
Medición directa de ADH
La medición de ADH es difícil, debido a la inestabilidad estructural, además de los requisitos de procesamiento precoz y congelado que requiere para una interpretación adecuada. A esto se suma la falta de elevación frente al estímulo fisiológico. En algunos casos esto se puede optimizar con la administración de solución hipertónica al 3% para estimular la liberación de ADH.
 
Medición de Copeptina
Copeptina es un precursor de ADH, pre-provasopresina y es secretada en cantidades equimolares desde la neurohipofisis en respuesta a estímulos osmolares y hemodinámicos. Su medición es con una técnica inmunometrica más fácil de procesar que ADH. Además tiene alta especificidad y sensibilidad para diagnosticar DIC (95%).
 
Medición de la sed.
La medición de la sed se puede realizar por medio de una escala visual análoga. Tiene el problema de la subjetividad en la interpretación. Sin embargo frente al diagnóstico de Diabetes Adipsica la ausencia de osmoregulacion durante el test de privación de agua o durante la infusión de solución hipertónica es el Gold Standard para el diagnóstico.
 
Exámenes complementarios
Una vez establecida la sospecha de DIC, el siguiente paso es realizar una Resonancia Magnética con Gadolinio para evaluar procesos infiltrativos o tumorales en relación a neurohipofisis o tallo hipofisario. Cabe destacar que las metástasis de pulmón o mama pueden ser el debut de la enfermedad.
 
TRATAMIENTO: En general el tratamiento tiene 3 pilares: sustitución de agua libre, administración de desmopresina y tratar la causa subyacente. Los análogos de desmopresina tienen una vida media larga y se pueden administrar oral, subcutáneo e intramuscular. En general la vía parenteral es 100 veces la biodisponibilidad  oral. Frente a cuadros agudos como una cirugía craneal la sustitución solo se realiza después de 48 hrs o poliuria persistente que implique alteración en electrolitos plasmáticos o hemodinámicos.
En la DIC crónica la dosis de DDAVP depende del déficit que tenga el paciente. Se puede comenzar con 100-200 ug en la noche vo para el control de la nicturia. Frente a déficit severo se puede requerir 200 ug 3 veces al dia vo. Además la hiponatremia está presente en un 27 % de los pacientes quienes tienen mayor riesgo de fractura, caídas y morbilidad. Frente a este riesgo de hiponatremia se sugiere que los pacientes tengan una vez a la semana una eliminación adicional de agua libre (un aumento en la frecuencia de micción con retraso en la administración de dosis diaria) y posteriormente reiniciar la dosis de DDAVP habitual para retomar la euvolemia. Otra consideración es la ingesta concomitante de alcohol, en especial cerveza (contenido hipotónico) y en personas sanas la supresión de ADH por etanol.
 
CONCLUSIÓN: En general el diagnóstico de DIC es engorroso y complejo, por los test de laboratorio y el test de privación de agua que requiere. La medición de copeptina es una técnica prometedora para agilizar el diagnostico frente a síndromes poliúricos hipotónicos, y de hecho ya está incorporado en centros especializados. La pesquisa continua de la hiponatremia por exceso de DDAVP es prioritaria frente a la morbimortalidad que implica.
 
 
Comentado por:
Dr. Cristian Aguilar Dreyse
Residente Endocrinología Adultos
Hospital Clínico de la Universidad de Chile

Venetkoski M, Savolainen-Peltonen H, Rahkola-Soisalo P, Hoti F, Vattulainen P, Gissler M, Ylikorkala O, Mikkola TS
Menopause. 2018 Apr;25(4):375-379.
http:// doi: 10.1097/GME.0000000000001023
Comentado por el Dr. Francisco Muñoz Ortiz. Residente Endocrinología Adulto. Pontificia Universidad Católica de Chile
 
INTRODUCCIÓN: La asociación entre el uso a largo plazo de la Terapia Hormonal (TH) en la postmenopausia y los riesgos de enfermedades cardiovasculares han sido estudiadas por décadas.
Existe un aumento de la evidencia que sugiere que mientras más precoz se inicie la TH desde el inicio de la menopausia, mayor protección contra enfermedades cardiovasculares (ECV).
En el Women’s Health Initiative clinical trial, el uso de estrógeno equino conjugado solo o en asociación con medroxiprogesterona, fueron acompañados de una reducción del riesgo de eventos cardiacos cuando se iniciaron antes de los 60 años, mientras que el riesgo fue mayor si se iniciaban después de los 60 años. Un estudio reciente mostró que el cese de la TH basada en estrógenos, se acompañaba de una elevación significativa del riesgo de muertes por causa cardiaca y ACV, en especial durante el primer año. Sin embargo ese estudio no excluyó a las participantes con eventos NO fatales antes de la discontinuación de la TH. Esas mujeres fueron excluidas, según las recomendaciones actuales, sin embargo se mantiene un riesgo elevado de eventos potencialmente fatales.
PARTICIPANTES Y METODOS: Se trata de un estudio de cohorte retrospectiva en el que se identificaron a las mujeres que discontinuaron la TH entre 1994 y el 30 de septiembre del 2013, desde el Registro Nacional de reembolsos médicos de Finlandia. Sólo las mujeres que discontinuaron la terapia se incluyeron en la población en estudio, lo que correspondió a 432.775. De ellas, se excluyen las fallecidas por causa cardiaca o por ACV en el primer año de estudio. Entonces, 402.573 mujeres fueron seguidas. La duración de la exposición a la TH fue categorizada como menor o mayor de 5 años. Además, se clasificaron según edad al momento de discontinuación de HT como Menores o mayores de 60 años. El seguimiento fue dividido como dentro del año y después de 1 año de discontinuación de TH. Las muertes de causa cardiaca y ACV fueron los resultados primarios del estudio. Además, se compararon las muertes en el grupo que discontinuó la terapia, con un grupo de similares características que mantuvo la TH por un intervalo de al menos 5 años. El riesgo de muerte fue expresado como Radios de Mortalidad Estandarizada (SMR).
RESULTADOS: Un total de 402.573 mujeres se estudiaron, de las cuales 5.204 fallecen de causa cardiaca y 3.434, de causa neurológica. El tiempo de exposición medio a TH fue de 6.6 años y la duración media del seguimiento post tratamiento fue de 8 años. En las mujeres que discontinuaron TH antes de los 60 años, el riesgo de muerte por causa cardiaca aumenta luego de exposición a TH, durante el primer año de discontinuación de la TH, en los grupos de más o menos de 5 años. Este riesgo aumentado no fue observado en población mayor o igual a 60 años, luego de discontinuar TH.  En contraste, luego del primer año post HT, el riesgo de muerte por causa cardiaca disminuye en ambos grupos, cuando la duración de la TH es mayor a 5 años. El riesgo de muerte por ACV aumenta luego de exposición a HT durante el primer año de discontinuación de la TH en menores de 60 años, en los grupos de más o menos de 5 años de uso.  En las mayores de 60 años, el riesgo de muertes por ACV se eleva solo con más de 5 años de TH. Un riesgo levemente elevado se observó en mujeres que discontinuaron la TH después de los 60 años. El riesgo se reduce con la prolongación del seguimiento, pero se mantiene elevado cuando el seguimiento es mayor de 1 año.
DISCUSION: Previamente el grupo habría reportado un aumento de muertes por causa cardiaca y ACV de hasta 3.3 veces en menores de 60 años que discontinuaron la TH en base a estradiol. Ese estudio fue criticado por no excluir a pacientes con ACV y patologías cardiacas no fatales que se presentaron antes de terminar la TH.
El estudio muestra un aumento significativo del riesgo de muertes por causa cardiaca y de ACV durante el primer año de discontinuación de TH en mujeres menores de 60 años. No se puede establecer relación causal entre la discontinuación de la TH y muertes por causas cardiacas y ACV.
Las principales limitaciones de este estudio son la falta de datos del perfil de riesgo Cardiovascular de la población y causas de discontinuación de TH. Tampoco se compararon distintas rutas de administración de estrógenos, o progestágenos.
Las Fortalezas radican en que es un estudio nacional, con registros confiables y a largo plazo. Se excluyen del estudio a pacientes con eventos cardiacos y neurológicos no fatales durante el año previo a la discontinuación de HT.
CONCLUSIONES: La discontinuación de TH puede estar asociada con un aumento del riesgo de muerte por causa cardiaca o neurológica durante el primer año post discontinuación de TH, especialmente en mujeres menores de 60 años. Las muertes reflejan solo una parte menor del espectro de esas enfermedades, pues por cada mujer fallecida, 5-10 sobreviven con distinto grado de discapacidad. Se requieren investigaciones más grandes para evaluar causalidad de las asociaciones observadas y elaborar los posibles mecanismos biológicos.