Zhu J, Kusa TO, Chan YM.
Curr Opin Pediatr. 2018 Aug;30(4):532-540.
http://doi.org/10.1097/MOP.0000000000000642
 
INTRODUCCIÓN: La pubertad es un período desarrollo físico y psicológico que resulta en la maduración sexual. A pesar de la fuerte heredabilidad del tiempo puberal, nuestra comprensión de la genética es limitada. En esta revisión, se discuten los avances de la genética sobre el tiempo puberal normal,  pubertad precoz central (PPC) y pubertad retrasada (PR) y los posibles mecanismos implicados.El momento de inicio de la pubertad está influenciado por factores ambientales y genéticos, éstos representan el 50-75% de la variación.
Estudios de asociación de todo el genoma (GWAS): En 2009, cuatro GWAS informaron  variantes genéticas que pueden influir en el tiempo puberal. Un GWAS en 2017 utilizó datos en 368888 mujeres para identificar 389 loci que influyen en el momento puberal. En las niñas, las variantes genéticas contribuyen más al tiempo puberal temprano que tardío, y en los niños ocurre lo contrario.
FSHR: Una serie de estudios han analizado FSHR,  gen que codifica el receptor de FSH,  variantes parecen disminuir la señalización a través del receptor. Estas variantes se han asociado con avance de crecimiento testicular en niños y la telarquia en niñas. Un estudio encontró una variante en LIN28B, el gen más fuertemente asociado con variación en el tiempo puberal. En la pubertad, la FSH estimula la producción ovárica de estradiol, que estimula el crecimiento mamario. La menarquia es un evento tardío y probablemente involucra la maduración en múltiples niveles del eje hipotalámico-pituitario-gonadal. LIN28B, actúa en el hipotálamo y afecta todos los hitos puberales, y genes como FSHR, que actúan periféricamente, afectan preferentemente a la telarquia y en menor medida la menarquia.
PUBERTAD PRECOZ CENTRAL:
MKRN3: En 2013, mutaciones en MKRN3 se plantearon como una causa genética  de la PPC en niños y niñas a partir de la secuenciación del exoma completo en múltiples familias no relacionadas. Se identificaron mutaciones con pérdida de función en MKRN3,  en casos familiares y esporádicos de PPC en varios grupos étnicos. Se ha estimado que la prevalencia de mutaciones MKRN3 es de 33-46% en casos familiares y 0,4-3,8% en casos esporádicos. MKRN3 es un gen con impronta genómica materna. Las personas que heredan una mutación MKRN3 de su padre desarrollan PPC. MKRN3 codifica una proteína similar a ubiquitinas ligasas E3, facilita la ubiquitinación que conduce a la degradación del proteasoma. MKRN3 se expresa en el hipotálamo, y tiene una influencia inhibitoria sobre la activación puberal.
DLK1: Se encontró una deleción de 14 kb en DLK1 en cuatro miembros femeninos afectados con PPC provenientes de una familia brasileña de ascendencia africana. Estudios muestran que DLK1 se expresa en el hipotálamo, y que  puede ser un regulador de la señalización de Notch, un componente importante del desarrollo neuronal de kisspeptina. Kisspeptina estimula la secreción de GnRH en el hipotálamo; por lo que DLK1 puede afectar la secreción de GnRH a través de la regulación de kisspeptina.
Kisspeptin y KISS1R: mutaciones con  ganancia de función en los genes que codifican kisspeptina y su receptor, KISS1 y KISS1R, son causas de PPC. En 2008, se identificó mutación heterocigótica en KISS1R en niña brasileña con PPC. Esta mutación condujo a una señalización intracelular prolongada después de la unión de kisspeptina.
PUBERTAD RETRASADA AUTOLIMITADA: En la pubertad retrasada autolimitada (PRA), el inicio puberal se retrasa pero ocurre espontáneamente antes de los 18 años. En contraste, en el hipogonadismo hipogonadotrópico idiopático (HHI), otra condición que se presenta con pubertad tardía, la pubertad no comienza o es incompleta en la edad adulta.
IGSF10: primer gen asociado a PRA en 76 individuos afectados de 18 familias no relacionadas. Se identificaron cuatro variantes sin sentido heterocigotas potencialmente patógenas en IGSF10 en 28 individuos con PR de 10 familias, y en 7 de estas, variantes se relacionaron completamente con pubertad tardía. IGSF10  se requiere para migración adecuada de las neuronas GnRH.
Hipogonadismo hipogonadotrópico idiopático (HHI): PRA y HHI comparten una base genética.  Un estudio reciente que utilizó la secuenciación de exoma completo para seleccionar un panel de 21 genes de HHI identificó variantes potencialmente patógenicas en pacientes con PR. Variantes en los genes TAC3 y TACR3, que codifican la neuroquinina B y su receptor, se identificaron en múltiples individuos con PR.
POTENCIALES MECANISMOS PARA REGULAR EL TIEMPO PUBERAL: la pubertad comienza en el cerebro, sin embargo, los genes identificados tienen roles potenciales en todo el eje hipotalámico-pituitario-gonadal. El primer evento fisiológico es un aumento en la secreción pulsátil de GnRH del hipotálamo; los mecanismos que determinan el momento de este evento son desconocidos. Los primeros signos como el crecimiento testicular y la telarquia, ocurren meses o años después de este aumento en secreción de GnRH. Los genes KISS1, KISS1R, TAC3 y TACR3 codifican moléculas de señalización y receptores que promueven la secreción de GnRH y funcionan como un “interruptor” puberal. Las diferencias en la actividad neuronal de GnRH o en los eventos de señalización aguas abajo podrían alterar la velocidad a la que aumentan las hormonas reproductivas después de esta activación. La capacidad de respuesta del órgano terminal a las hormonas reproductivas puede variar, cambiando así el “umbral” para el grado de actividad endocrina reproductiva necesaria para inducir las características físicas de la pubertad.
CONCLUSIÓN: La última década ha visto un progreso significativo en la identificación de genes que afectan el tiempo puberal, con el descubrimiento de variantes genéticas que afectan el tiempo puberal normal y las primeras causas monogénicas de la PPC y PR. Los estudios futuros con cohortes más grandes y diversas indudablemente identificarán genes adicionales que afectan el tiempo puberal.
Comentado por:
Dra. Claudia Lozano Canales.
Residente Endocrinología Pediátrica
Pontificia Universidad Católica de Chile.