Canagliflozin and Renal Outcomes in Type 2 Diabetes and Nephropathy

Jun 3, 2019 | Articulo Comentado Diabetes, Articulos Comentados

Perkovic V, Jardine MJ, Neal B, Bompoint S, Heerspink HJL, Charytan DM, et al.
N Engl J Med. 2019 Apr 14
http://doi.org/10.1056/NEJMoa1811744
 
INTRODUCCIÓN: En ensayos randomizados previos, el uso de inhibidores de SGLT2 ha mostrado mejoría de outcomes renales en pacientes con diabetes mellitus tipo 2; sin embargo, estos resultados derivan de outcomes secundarios en una población de pacientes con bajo riesgo de insuficiencia renal y con baja prevalencia de enfermedad crónica terminal. Dado que aún persiste incertidumbre respecto a los outcomes renales de inhibidores de SGLT2m el estudio CREDENCE (Canagliflozin and Renal Events in Diabetes with Established Nephropathy Clinical Evaluation) tuvo como objetivo evaluar los outcomes renales en pacientes con diabetes tipo 2 y enfermedad renal crónica albuminúrica.
MATERIALES Y MÉTODOS: Ensayo clínico (n=4401), randomizado, doble ciego, multicéntrico, controlado con placebo. Se incluyeron pacientes con diabetes tipo 2 mayores de 30 años, con hemoglobina glicosilada entre 6.5-12% y enfermedad renal crónica con una velocidad de filtración glomerular (VFG) entre 30-90 ml/min/1.73 m2 y albuminuria 300 y 5000 mg/g, todos tratados con inhibidores del sistema renina-angiotensina. Se excluyeron los pacientes con diabetes tipo 1, sospecha de enfermedad renal no diabética, enfermedad renal tratada con inmunosupresores, historia de diálisis o trasplante renal. Los pacientes fueron randomizados en bloques aleatorios permutados a recibir canagliflozina 100 mg al día o placebo según categorías de VFG estimadas.  El outcome primario fue un compuesto de enfermedad renal terminal (diálisis, trasplante o mantención de VFG < 15 ml/min/1.73 m2 por al menos 30 días), duplicación de creatinina sérica por al menos 30 días y muerte por enfermedad renal o cardiovascular.
Los outcomes secundarios evaluados de manera jerárquica y secuencial fueron: 1. Outcome compuesto de muerte cardiovascular u hospitalización por insuficiencia cardíaca, 2. Outcome compuesto de muerte cardiovascular, infarto de miocardio o accidente cerebrovascular, 3. hospitalización por insuficiencia cardíaca; 4. Outcome compuesto de enfermedad renal terminal, duplicación de creatinina o muerte por enfermedad renal, 5. Muerte por enfermedad cardiovascular, 6. muerte por cualquier causa, 7. Outcome compuesto de muerte cardiovascular, Infarto de miocardio, accidente cerebrovascular u hospitalización por insuficiencia cardíaca o angina inestable.
Las evaluaciones de seguridad incluyeron exámenes de laboratorio y evaluación de eventos adversos como fracturas, pancreatitis, cetoacidosis y carcinoma de células renales. El análisis de los resultados se realizó por intención de tratar.
RESULTADOS: El uso de canagliflozina redujo consistentemente en un 30% el riesgo relativo para el outcome primario (HR 0,70; IC del 95% 0,59-0,82; P = 0,00001), un 34% para el outcome compuesto renal específico (HR 0,66; IC del 95%, 0,53-0,81; P <0,001) y un 32% para el outcome de enfermedad renal terminal (HR 0,68; IC del 95%, 0,54-0,86; P = 0,002). Para el outcome de duplicación de creatinina también se observó una disminución del 40% (HR 0,60; IC del 95%, 0,48-0,76; P <0,001) y 28% para el outcome de diálisis, trasplante renal o muerte de causa renal (HR 0,72; IC del 95%, 0,54-0,97).
Además, disminuyó el outcome compuesto de muerte cardiovascular u hospitalización por insuficiencia cardíaca (HR 0,69; IC del 95% 0,57 a 0,83; P <0,001), así como el compuesto de muerte cardiovascular, infarto de miocardio o accidente cerebrovascular (HR 0,80; IC del 95%, 0,67-0,95; P = 0.01) y hospitalización por insuficiencia cardíaca (HR 0,61; IC del 95%, 0,47-0,80; P <0,001).
No hubo diferencia significativa entre los grupos en el riesgo de muerte cardiovascular (HR 0,78; IC del 95%, 0,61-1,00; P = 0.05). El HR para muerte por cualquier causa fue de 0,83 (IC del 95%, 0.68-1.02) y para el compuesto de muerte cardiovascular, infarto de miocardio, accidente cerebrovascular u hospitalización por insuficiencia cardíaca o angina inestable el HR fue 0,74 (IC del 95%, 0,63-0,86).
Respecto a outcomes de seguridad no hubo diferencias significativas en la tasa de amputación (HR 1,11; IC del 95%, 0,79-1,56) ni en tasas de fractura (HR 0,98; IC del 95%, 0,70-1,37). La tasa de cetoacidosis diabética fue baja pero mayor en el grupo de canagliflozina (2.2 vs. 0.2 por 1000 pacientes-año).
DISCUSIÓN: A la luz de estos resultados se puede plantear que el uso de canagliflozina es una opción efectiva para protección renal y cardiovascular en pacientes con diabetes tipo 2 y enfermedad renal crónica albuminúrica. Estos hallazgos podrían explicarse por la disminución de la presión intraglomerular más que por el control glicémico que no difirió significativamente entre ambos grupos.
CONCLUSIÓN: El uso de canagliflozina en pacientes con diabetes tipo 2 y enfermedad renal albuminúrica disminuyó el riesgo de enfermedad renal terminal y eventos cardiovasculares en comparación con placebo en una mediana de seguimiento de 2.62 años.  
Comentado por:
Dra. Pamela Illanes Carrasco
Residente Nutrición Clínica y Diabetología

Treatment with Growth Hormone in Noonan Syndrome Observed during 25 Years of KIGS: Near Adult Height and Outcome Prediction.

Jun 3, 2019 | Articulo Comentado Endo-Pediatrico, Articulos Comentados

Ranke MB, Lindberg A, Carlsson M, Camacho-Hübner C, Rooman R.
Horm Res Paediatr. 2019;91(1):46-55.
http://doi.org/10.1159/000498859
INTRODUCCIÓN: El Síndrome de Noonan (NS) (OMIM 163950) es un trastorno genético que ocurre con mayor frecuencia en forma esporádica pero también puede heredarse de manera autosómica dominante. Las variantes patogénicas conocidas están en los genes que codifican proteínas que forman parte de la vía RAS / MAPK, sin embargo, en un 25% de los pacientes no se logra encontrar un defecto genético y el diagnóstico se basa en la combinación de síntomas clínicos, en el sistema de puntuación (sistema de Van der Burgt). El tratamiento con hormona de crecimiento (GH) ha sido evaluado en varios ensayos que han demostrado mejorar la talla adulta final (AH) pero la mayoría de estos estudios fueron de tamaño limitado y ninguno tuvo el diseño de un ensayo clínico aleatorizado. A pesar de los datos limitados en AH, el tratamiento con GH está aprobado en pacientes con NS en algunos países, incluido Estados Unidos.
Objetivos: analizar la eficacia del tratamiento con GH en AH y los factores que determinan la respuesta a este tratamiento
MATERIALES Y MÉTODOS: Estudio observacional, datos recopilados de la base de datos KINGS (Base de datos de crecimiento internacional de Pfizer) años 1987 – 2012
Incluyó 613 pacientes pediátricos con NS que fueron tratados con (GH)
RESULTADOS:
Características de la población
613 pacientes, 389 (63.5%) eran hombres. El peso al nacer fue ligeramente inferior al promedio en ambos sexos, la talla media parental (MPH) fue aproximadamente un desvió estándar (DS) por debajo del promedio.
La edad al inicio del tratamiento fue de 9,6 años, las niñas eran más pequeñas que los niños en comparación con las curvas de referencias de la población general (mediana: –3,7 vs. –3,3 DS, p <0,01) La dosis utilizada fue similar en los dos géneros mediana: 0,25 – 0.27 mg/kg/semana).
En 122 casos se realizaron estudio genético, el porcentaje de hombres y mujeres con variante patogénica en el gen PTPN11 fue de 53 y 55 %, respectivamente.
En 287 pactes se realizó un test de estimulo con GH con una mediana en ng/ml, hombres: 9.9 [4.7 / 24.2] mujeres: 10.8 [4.7 / 30.0]).
Talla Adulta final
67 mujeres y 74 hombres alcanzaron durante el seguimiento AH,  la edad al inicio del tratamiento en este grupo fue 10 años en mujeres y 11 años en hombres , la AH se consideró en hombres a la edad de 18.2 años y las mujeres a los 16.5 años.
La talla adulta en DS fue significativamente mayor en los hombres que en las mujeres (mediana: -2.0 vs. -2.5 DS, p <0.01), sin embargo, cuando se corrigió por MPH, AH fue igual (mediana: –1.3 SDS) en ambos sexos.
Según las curvas de crecimiento específicas de Noonan, la AH en las mujeres fue más baja que en los hombres (mediana: 0.0 vs. 0.6 DS, p <0.05).
La ganancia total en talla después de 6.3 y 5.6 años con GH (0.27 y 0.30 mg / kg / semana) fue de 1.2 y 1.3 DS.
Factores predictores de crecimiento:

  1. a) Durante el primer año del tratamiento: Se desarrollo un algoritmo de predicción de respuesta al tratamiento en función de la edad al inicio de GH (correlación negativa), la talla al inicio del tratamiento, dosis de GH, el número de inyecciones / semana y el peso al nacer (correlaciones positivas) estos factores explicaron el 36% de la variabilidad a la respuesta durante el primer año de tratamiento.
  2. b) Talla adulta final: Se correlacionó positiva mente con la talla al inicio de la GH, la respuesta durante el primer año de tratamiento (que depende de la dosis), el peso al nacer y el sexo.

 
CONCLUSIÓN: Los modelos de predicción creados para evaluar la respuesta a GH durante el primer año de tratamiento, así como para la AH, contienen variables similares a las de otros trastornos del crecimiento tratados con GH.
Este estudio muestra que el uso de GH en pacientes con NS puede mejorar el pronóstico de AH, sin embargo, es difícil hacer una recomendación del uso universal de este tratamiento en esta población debido a la heterogeneidad genética y los riesgos neoplásicos asociados, por lo que su indicación debe ser evaluada caso a caso.
Comentado por:
Dra. María Fernanda Ochoa Molina
Residente de Endocrinología Pediátrica