A Consensus Statement on acromegaly therapeutic outcomes

Ago 30, 2018 | Articulo Comentado Endo-Adulto, Articulos Comentados

Melmed S, Bronstein MD, Chanson P, Klibanski A, Casanueva FF, Wass JAH, et al.
Nat Rev Endocrinol. 2018 Sep;14(9):552-561.
http://doi.org/10.1038/s41574-018-0058-5
INTRODUCCIÓN: La Acromegalia es una enfermedad causada por exceso en los niveles circulantes de hormona de crecimiento (GH) y factor de crecimiento insulino símil 1 (IGF1), que tipicamente deriva de un adenoma hipofisario secretor de GH. El objetivo del tratamiento debe ser normalizar niveles de GH e IGF1, así como  mejorar los síntomas y signos y reducir el exceso de mortalidad asociada. El control bioquímico se logra en aproximadamente un 65% tras resección quirúrgica y en un 50% con terapia médica. El manejo de la acromegalia y sus comorbilidades es complejo y requiere un equipo multidisciplinario.
El grupo de consenso en Acromegalia presenta una actualización de las guías clínicas publicadas en 2014, expertos en manejo de la enfermedad revisaron la literatura desde dicha publicación y se efectuaron recomendaciones graduadas en sistema GRADE.
 
METAS DE TRATAMIENTO
Resultados bioquímicos: El objetivo del tratamiento es normalizar los niveles IGF1, lo que refleja el adecuado control de la enfermedad, disminuye el riesgo de desarrollar complicaciones y comorbilidades y  el exceso de mortalidad. Existe gran variabilidad entre los distintos ensayos IGF1, diversos factores pueden influenciar los resultados. Se recomienda utilizar el mismo ensayo cuando se monitoree niveles IGF1.
Un nadir GH <1 μg/l en TTGO se definió como reflejo de cura postoperatoria, cuando se disponga de ensayos ultrasensibles se recomienda el corte de 0.4 μg/l, aunque este corte no se ha asociado a mejores resultados metabólicos ni influencia marcadamente el porcentaje de pacientes que alcanzan remisión bioquímica.
Se recomienda monitorizar el control bioquímico de la enfermedad con niveles GH e IGF1 , considerando que normalizar IGF 1 es la meta clave como reflejo del control de la enfermedad.  No monitorizar niveles GH en pacientes recibiendo pegvisomant.
Volumen tumoral: Las metas clínicamente relevantes en pacientes con acromegalia y macroadenomas son reducir el tamaño tumoral y prevenir el crecimiento posterior. En la práctica clínica de rutina se recomienda cuantificar la reducción tumoral con medidas en una dimensión, más que valorar el volumen, dado que resulta más simple y es suficiente para valorar cambios significativos en la masa tumoral.
Sintomas clínicos: La prevención y el manejo de los síntomas y comorbilidades son críticos en mejorar los resultados en pacientes con acromegalia. Los eventos cardiovasculares y respiratorios son las principales causas de morbi-mortalidad. Se recomienda detectar y manejar agresivamente las comorbilidades asociadas. Se recomienda utilizar los instrumentos de reporte médico para monitorizar la actividad de la enfermedad.
 
RESULTADOS BIOQUÍMICOS DE LA TERAPIA MÉDICA
La terapia médica se recomienda para pacientes con enfermedad persistente pese a la resección quirúrgica del adenoma o en pacientes en que la cirugía no es apropiada. Los ligandos del receptor de somatostatina (SRL) y el agonista dopaminergico, cabergolina, se unen al receptor en el adenoma y suprimen la secreción de GH. Pegvisomant bloquea la acción periférica de GH, disminuyendo la producción de IGF1.
Ligandos del receptor de somatostatina de primera generación (Octreotide y Lanreotide) presentan una tasa de control bioquímico entre 25–55% , con eficacia similar entre ambas formulaciones de acción prolongada. Dosis más altas o más frecuentes pudieran mejorar el control bioquímico en pacientes que han respondido a terapia con SRLs, pero se encuentran inadecuadamente controlados.
SRL de segunda generación (Pasireotide LAR) presenta tasas de control bioquímico superiores a Octreotide LAR  en pacientes que no han sido previamente tratados. Normaliza IGF1 en un 50%. Un 70% desarrolla hiperglicemia. Pacientes con inadecuado control utilizando SRLs de 1era generación mejoran su control bioquímico al cambiar a Pasireotide LAR. Monitorizar glicemia semanal los primeros 3 meses de uso.
Agonistas dopaminérgicos. Cabergolina en monoterapia muestra una tasa de control bioquímico de 35%. Beneficio limitado a pacientes con elevación leve de IGF1 basal, principalmente en valores IGF1 ≤1.5 veces sobre el límite normal.
Antagonistas del receptor de GH. Pegvisomant presenta una tasa de control bioquímico en monoterapia administrada de segunda línea de 60%-90%. Está aprobado para su uso en dosis 10-30 mg/ día.
 
RESULTADOS CLINICOS DE LA TERAPIA MÉDICA
Mortalidad: El aumento en la mortalidad se reduce en pacientes con control de la enfermedad, logrando tasas similares a la población general. Los efectos en mortalidad a largo plazo de las distintas modalidades de tratamiento (radioterapia, terapia médica) en pacientes no curados con cirugía no son claros.
Complicaciones: Patología cardiovascular se evidencia en 60% de los pacientes. Los que alcanzan un buen control bioquímico pueden mejorar estas condiciones, aunque algunas pueden persistir pese al tratamiento, por lo que se recomienda el seguimiento regular.
Las fracturas vertebrales se presentan en un 60% y pueden producirse pese al control de la enfermedad. Una DSMO normal no predice el riesgo de fractura en pacientes con acromegalia. Se recomienda evaluar con imagenes de columna vertebral al diagnóstico y anualmente después.
Un 25% presenta complicaciones respiratorias y obstrucción de la vía aerea derivadas del crecimiento óseo craneofacial y de partes blandas que, puede no ser reversible, pese a lograr el control bioquímico . Se  recomienda el screening para apnea obstructiva del sueño.
Es frecuente la alteración del metabolismo de la glucosa o DM (50%), lo que se ve infrecuentemente afectado por SRLs de 1era generación, pero puede exacerbarse con pasireotide. Pegvisomant puede tener un efecto beneficioso en el metabolismo glucídico al suprimir la producción de glucosa hepática.
Pacientes con acromegalia tienen mayor riesgo de pólipos adenomatosos y cáncer colorectal. No se ha demostrado una asociación concluyente entre la frecuencia de vigilancia colonoscópica y la mortalidad específica en pacientes sin factores de riesgo adicionales por lo que se recomienda adherir al screening de población general.
 
VOLUMEN TUMORAL Y RESULTADOS QUIRÚRGICOS
Los SRLs reducen el tamaño tumoral a través de efectos antiproliferativos directos e indirectos. 50% de los pacientes muestran reducción del tamaño tumoral en los primeros meses de tratamiento con SRLs en forma primaria o adyuvante. Pasireotide podría tener un mayor efecto en el control tumoral que octreotide y lanreotide. Aunque el manejo preoperatorio con SRLs puede reducir el volumen tumoral y mejorar tasas de cura en pacientes con macroadenomas, el uso de rutina con este objetivo no se recomienda dado que el beneficio en los resultados postoperatorios no se ha aclarado.
Se ha reportado crecimiento tumoral asociado a terapia con Pegvisomant, particularmente en pacientes que cambian desde SRL, en muy baja frecuencia.  Considerar este factor en el seguimiento y vigilar con imágenes.
Existen insuficientes datos respecto al efecto de Cabergolina sobre el volumen tumoral.
La frecuencia de seguimiento imagenológico debe ser individualizada para cada paciente. Considerar el tamaño tumoral basal y localización, la terapia médica que se utiliza y la actividad bioquímica.
 
PLAN PROPUESTO POR LA GUÍA
Terapia de Primera línea:
La oportunidad óptima de cura es la resección quirúrgica del adenoma por un neurocirujano experimentado. Considerar la terapia médica como primera línea si la cirugía está contraindicada o si se espera una pobre respuesta a ésta.
En caso de enfermedad persistente post cirugía se recomienda SRL de acción prolongada como terapia médica de primera línea. Se puede considerar cabergolina como terapia inicial en pacientes con IGF1 <2.5 veces el límite superior.
 
Terapia de segunda línea:
Se recomienda el uso de terapia adicional cuando el manejo de primera línea no logra normalizar niveles IGF1.
En pacientes que alcanzan respuesta parcial (descenso de GH y/o IGF1 ≥50%) usando SRL como terapia médica, se recomienda aumentar la dosis o frecuencia de éstos. Agregar cabergolina al SRL si IGF1 permanece modestamente elevado.  Si el remanente tumoral es resecable quirúrgicamente, se puede proponer una re-intervención antes de iniciar el tratamiento con SRL.
Si no se  logra el control bioquímico después de administrar la máxima dosis de SRL se debe individualizar la decisión: En caso de tumor residual relevante no susceptible de resolución quirúrgica se sugiere el paso de SRL de 1era generación a pasireotide LAR o a pegvisomant si existe un trastorno del metabolismo glucídico relevante. O mantener SRL y agregar pegvisomant.
 
CONSIDERACIONES ADICIONALES: Si el control bioquímico no se alcanza tras la terapia de segunda línea considerar radiocirugía estereotáctica o nueva intervención quirúrgica. El uso de Temozolomida está limitado a adenomas inusalmente agresivos o malignos.
 
 
 
 
Comentado por:
Dra. Natalia García Salazar.
Residente Endocrinología Adultos
Hospital Clínico de la Universidad de Chile.
romegaly therapeutic outcomes

Risk Factors, Mortality, and Cardiovascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes.

Ago 30, 2018 | Articulo Comentado Diabetes, Articulos Comentados

Rawshani A, Rawshani A, Franzén S, Sattar N, Eliasson B, Svensson AM, et al.
N Engl J Med 2018; 379:633-644
http://doi.org/10.1016/S2213-8587(18)30051-2 
INTRODUCCIÓN: Los pacientes con diabetes tipo 2 tienen dos a cuatro veces más riesgo cardiovascular que la población general. Las intervenciones que apuntan al control de uno o más factores de riesgo, ya sea cambios de estilos de vida saludable o intervenciones farmacológicas, logran reducir  la morbi-mortalidad en estudios randomizados. Los autores de este trabajo plantean que, la evidencia conocida, no aclara la magnitud de la asociación entre las intervenciones terapéuticas actuales y la disminución o potencial eliminación del riesgo cardiovascular. Se propone como objetivo de este trabajo, intentar estimar el grado de mitigación que producen estas intervenciones sobre los factores de riesgo más conocidos.
MÉTODOS: Se utilizaron datos del Registro Nacional de Diabetes Sueco que incluyó 271.174 diabéticos tipo 2 y 1.355.870 controles, (relación1 :5), siendo pareados por edad, sexo y lugar de procedencia. Los criterios de inclusión para pacientes con diabetes fue que al menos presentaran un registro de control entre los años 1998 al 2012. Todos los pacientes aceptaron participar mediante un consentimiento informado. El estudio fue aprobado por el comité de ética regional de Gotemburgo, Suecia.
Cinco factores de riesgo fueron evaluados en pacientes diabéticos: Hb glicosilada, colesterol LDL, albuminuria, tabaquismo e hipertensión arterial.
La cohorte de diabéticos se dividió en 2 categorías: La primera sin historia de accidente cerebrovascular, infarto agudo al miocardio, amputación, diálisis o trasplante renal e IMC< 18 kg/m2. La segunda categoría excluía además de lo anterior, enfermedad coronaria, fibrilación auricular e insuficiencia cardiaca. Se excluyeron del grupo control los pacientes que presentaran los mismos criterios descritos.
Los outcomes que se investigaron en este trabajo fueron muerte de cualquier causa, infarto al miocardio fatal, no fatal, accidente cerebrovascular fatal, no fatal y hospitalizaciones por insuficiencia cardiaca. El análisis estadístico se realizó mediante regresión lineal de Cox, desde la evaluación inicial y ajustado por variables socioeconómicas, ponderado por edad y sexo.  Se usó coeficiente de determinación R2 para evaluar de cada factor de riesgo en forma independiente.
RESULTADOS: El promedio de seguimiento fue 5,7 años, ocurriendo 175.345 fallecimientos. En los diabéticos el riesgo de morbimortalidad disminuyó progresivamente por cada factor de riesgo controlado. Cuando los 5 factores de riesgo fueron compensados, el Hazard ratio de mortalidad fue de 1,06 [1,00-1,12] 95% IC, mientras que para infarto agudo al miocardio fue 0,84 [0,75-0,93] 95% IC y para accidente cerebro vascular 0,95% [0,84-1,07]. Los pacientes diabéticos hospitalizados por insuficiencia cardiaca presentaron mayor riesgo que los controles a pesar de estar compensados HR: 1,45 [1,34-1,57] 95% IC.
Cuando se evaluó el riesgo cardiovascular por segmentos de edad, los pacientes diabéticos más jóvenes y descompensados presentaron mayores complicaciones.
La hemoglobina glicosilada fuera de meta es el principal predictor de accidente cerebrovascular e infarto agudo al miocardio. El tabaquismo activo fue el factor de riesgo más asociado a mortalidad.
DISCUSIÓN: Los diabéticos tipo 2 compensados de los 5 factores, lograron tener un riesgo cardiovascular similar, pero levemente más alto que la población general. Teóricamente podrían tener el mismo riesgo de la población general para Infarto agudo al miocardio. Sin embargo, para hospitalización por insuficiencia cardiaca fue significativamente más alto que en la población general, a pesar de estar compensados. Estaría fuertemente relacionado con fibrilación auricular, IMC alto, disminución de la velocidad de filtrado glomerular e Hb glicosilada. Aparentemente los pacientes diabéticos más jóvenes se beneficiarían de una compensación precoz, considerando la mayor progresión de complicaciones cardiovasculares que presentan. Siendo una cohorte sueca, no es necesariamente aplicable a otras poblaciones. 
CONCLUSIÓN: Los resultados de este trabajo cuantifican la asociación entre compensación de factores de riesgo y outcomes cardiovasculares, que se habían reportado en investigaciones previas. Establece que el paciente diabético podría tener un riesgo cardiovascular casi igual al de la población general, si se logra compensar integralmente. Se reafirma la importancia del control precoz y efectivo.
Comentado por:
Dr. Marcos Estica
Residente Diabetología del Adulto
Universidad de Chile

Novel subgroups of adult-onset diabetes and their association with outcomes: a data-driven cluster analysis of six variables

Ago 5, 2018 | Articulo Comentado Diabetes, Articulos Comentados

Ahlqvist E, Storm P, Käräjämäki A, Martinell M, Dorkhan M, Carlsson A, et al.
Lancet Diabetes Endocrinol. 2018 May;6(5):361-369.
http://doi.org/10.1016/S2213-8587(18)30051-2
INTRODUCCIÓN: Ell diagnóstico de la Diabetes Mellitus está basado en un solo metabolito: la glucosa, en circunstancias de que la enfermedad es heterogénea en cuanto a su presentación y evolución. Las guías existentes no son capaces de predecir qué pacientes van a necesitar manejo intensificado o dirigido a ciertas complicaciones. En este contexto, una clasificación más refinada podría identificar desde el diagnóstico aquellas características que otorgan mayor riesgo y podría permitir individualizar el tratamiento. En este escenario, se presenta una nueva clasificación basada en el análisis de seis variables.
 
MÉTODOS: Se utilizaron datos de 5 cohortes escandinavas de pacientes diabéticos, en los que se realizaron mediciones de glicemia, concentración de Péptido C, anticuerpos GADA, Hb glicosilada, GOT, cetonas, creatinina sérica y genotipificación. La Diabetes tipo 1 se definió como GADA+ y Péptido C menor a 0.3 nmol/L. LADA se definió como GADA+ con Péptido C mayor a 0.3nmol/L. La enfermedad renal crónica se definió como eGFR menor o igual a 60 ml/min por al menos 90 días, y la enfermedad renal terminal se definió como sGFR menor a 15 ml/min por 1.73m2. Microalbuminuria se definió como la excreción de 200ug/minuto o más, o un ratio de Microalbuminuria/Creatininuria de 25mg/nmol o más en hombres y 35mg/nmol o más en mujeres.  Retinopatía diabética se diagnosticó por fondo de ojo, Cardiopatía coronaria y Stroke según criterios de ICD-10.
Las variables analizadas fueron escogidas por ser objetivas y fáciles de obtener. Se utilizó: IMC, edad de inicio de diabetes, HOMA, HOMA de función de célula beta y HOMA de insulino-resistencia basado en Péptido C. La presencia de GADA se incluyó como variable binaria. Se realizó análisis de grupos para las variables, y se excluyeron valores extremos (>5 DS de la media). Hombres y mujeres se agruparon por separado.
Se utilizó un método de análisis de información en conglomerado en dos fases.
 
RESULTADOS: Se describen 5 grupos de pacientes:
Grupo 1: 6.4%. Enfermedad Inmune severa (SAID). Debut precoz, IMC normal o bajo, mal control metabólico, deficiencia de insulina, GADA(+).
Grupo 2: 17.5%. Enfermedad severa insulino-deficiente (SIDD). Inicio precoz, IMC bajo, HOMA-B bajo, mal control metabólico, GADA (-).
Grupo 3: 15.3%. Diabetes insulinoresistente severa (SIRD). HOMA-R alto, IMC alto.
Grupo 4: 21.6%. Diabetes leve asociada a obesidad (MOD). Obesidad pero sin insulinoresistencia.
Grupo 5: 39.1%. Diabetes leve asociada a la edad (MARD). Mayor edad al diagnóstico, aunque con alteraciones metabólicas menores.
Al comparar la progresión de enfermedad, tratamiento y desarrollo de complicaciones entre los grupos, se observó que los grupos 1 y 2 tenían mayor A1C al diagnóstico, lo que se mantuvo a lo largo del seguimiento. La cetoacidosis al diagnóstico fue a su vez más frecuente en los grupos 1 y 2 (31 y 25% respectivamente), versus <5% en los otros grupos.  La Hemoglobina glicosilada resultó el principal predictor de cetoacidosis al diagnóstico. El grupo 3 tuvo la mayor prevalencia de esteatohepatitis no alcohólica.
La insulina fue indicada al 42% de los pacientes del grupo 1 y al 29% de los pacientes en el grupo 2, pero se indicó a menos del 4% de los pacientes en otros grupos. A su vez, el tiempo hasta el inicio de insulina fue sustancialmente más corto en el grupo 1.
La proporción de pacientes usando Metformina fue más alta en el grupo 2 y más baja en el grupo 1, sin embargo también se observó baja en el grupo 3 (en quienes uno esperaría que se beneficiaran más, lo que demuestra que la clasificación actual no es capaz de personalizar el tratamiento según la patogenia de cada caso).
Los pacientes del grupo 2 tuvieron el intervalo más corto de inicio de una segunda droga, y el intervalo más largo para lograr meta de control.
En todas las cohortes analizadas los pacientes de grupo 3 tuvieron el mayor riesgo de desarrollar Enfermedad Renal Crónica (5 veces mayor que en el grupo 5).
Los signos precoces de Retinopatía Diabética fueron más observados en el grupo 2, lo cual se replicó en varias cohortes.
En eventos coronarios no se encontraron diferencias significativas.
Por último, no se logró asociar una variante genética común  a las cohortes. Se encontró una variante asociada al desarrollo de NASH en el grupo SIRD pero no en el grupo MOD, sugiriendo que SIRD se caracteriza por un tipo de obesidad menos saludable que en el caso de los MOD.
 
DISCUSIÓN: Esta clasificación propuesta podría identificar a los pacientes con mayor riesgo de presentar complicaciones desde el momento del diagnóstico y podría otorgar información sobre algunos mecanismos subyacentes de la enfermedad, lo que resulta superior a la clasificación utilizada hasta ahora. Tiene la ventaja de considerar variables sencillas que se utilizan tanto en estudios clínicos como en la práctica clínica. Resulta interesante destacar que el riesgo de enfermedad renal  fue muy significativo en el grupo con insulinoresistencia severa, lo que confirma la relación entre insulinoresistencia y enfermedad renal (a través de la hipertensión glomerular y la hiperfiltración). Sin embargo, en este estudio se observó alta incidencia de Enfermedad Renal pese a obtenerse niveles razonables de HbA1C, lo que sugiere que la terapia hipoglicemiante puede no ser el tratamiento apropiado para prevenir esta complicación. El análisis demostró que estos grupos no son distintas fases de la nenfermedad, sino que son estables y distintivos, si bien tampoco es posible afirmar que estos grupos correspondan a diversas etiologías. Este estudio sólo incluyó a cohortes escandinavas, por lo que de momento no es necesariamente aplicable a otras poblaciones.
 
CONCLUSIÓN: En suma, este estudio sugiere que el análisis de algunas variables combinadas es superior a la medición aislada de la glucosa para estimar el riesgo y evolución esperada de la Diabetes. Es el primer paso hacia una clasificación más precisa y útil para ofrecer a cada paciente un tratamiento personalizado.
 
 
 
Comentado por:
Dra. Sofía Hernández
Residente Nutrición Clínica y Diabetología del Adulto
Pontificia Universidad Católica de Chile
 

Maternal Type 1 Diabetes and Risk of Autism in Offspring.

Jul 30, 2018 | Articulo Comentado Endo-Pediatrico, Articulos Comentados

Xiang AH, Wang X, Martinez MP, Page K, Buchanan TA, Feldman RK.
JAMA. 2018 Jul 3;320(1):89-91.
http://doi.org/10.1001/jama.2018.7614
Comentado por el Dr. Tomás Muñoz Pérez, Residente de Endocrinología Pediátrica, Universidad de Chile IDIMI.
INTRODUCCION: En un estudio previo del mismo grupo de investigadores, se evaluó la prevalencia de trastornos del espectro autista (TEA) en hijos de más de 30.000 madres portadoras de diabetes mellitus tipo 2 (DM2) previo al embarazo o diabetes gestacional (DG). En esa oportunidad se encontró una asociación positiva, con mayor riesgo en aquellas madres portadoras de DM2 o diagnosticadas con DG antes de las 26 semanas de embarazo.
En esta oportunidad se estudió en forma retrospectiva una cohorte de mujeres embarazadas en los mismos centros, incluyendo aquellas diagnosticadas con diabetes mellitus tipo 1 (DM1), DM2 o DG entre 1995 y 2012. Cabe destacar que todos estos centros pertenecen al mismo consorcio (Kaiser Permanente), utilizándose para el seguimiento la ficha electrónica integrada.
MÉTODOS: Para diagnóstico de DM2 y DG se utilizaron criterios estandarizados, basados en la clasificación CIE-9, y recomendaciones de la ACOG. La exposición fetal a la DG se dividió, basado en la publicación anterior en diagnóstico previo o posterior a las 26 semanas de gestación. El diagnóstico de DM1 se obtuvo de los registros electrónicos y se confirmó al constatar la prescripción de insulina por parte de las pacientes. Para ajustar los resultados se tomaron en cuenta los siguientes posibles confusores: año de nacimiento, edad materna, paridad, nivel educacional y de ingresos, etnicidad, comorbilidad materna y sexo del hijo.
RESULTADOS: Se analizaron los antecedentes de 419.425 niños (51% varones), de los cuales 621 estuvieron expuestos a DM1 materna, 9.453 a DM2 materna, 11.922 a DG diagnosticado hasta las 26 semanas de edad gestacional, y 24.505 después de las 26 semanas. El tiempo de seguimiento promedio fue de 6,9 años (rango intercuartiles de 3,4-11,9 años), en cuyo período se diagnosticó trastorno del espectro autista en 5.827 niños. Las tasas anuales de incidencia de TEA anuales no ajustadas por 1000 niños fueron de 4,4 para la exposición a DM1; 3.6 para DM2; 2.9 para DG a las 26 semanas; 2.1 para DG después de 26 semanas; y 1.8 para sin diabetes.
En relación con la exposición a la diabetes, los HR ajustados según tipo de diabetes materna, destaca que el mayor riesgo lo presentan los hijos de madres con diagnóstico de DM1 (HR 2,36, Intervalo de confianza de 95%: 1,36-4,12), manteniéndose lo observado en la publicación anterior, respecto del mayor riesgo en madres diagnosticadas con DM2 o DG hasta las 26 semanas de embarazo. Los hijos de madres diagnosticadas con DG después de las 26 semanas tuvieron igual riesgo que aquellas sin diagnóstico de diabetes. Se realizó además ajuste por IMC y tabaquismo materno, manteniéndose las tendencias.
Hubo una tendencia no estadísticamente significativa en la incidencia de TEA al comparar hijos de madres diagnosticadas con DG entre los que recibieron o no terapia farmacológica (HR 1,18, intervalo de confianza 95%: 0,97-1,43; p=0,10).
DISCUSIÓN: En la discusión los autores destacan que se mantuvieron los hallazgos del primer estudio, agregando nueva información respecto del riesgo de la exposición fetal a diabetes materna, sobre todo desde las primeras etapas del embarazo. No se tiene claridad aún respecto del mecanismo por el cual esta condición afectaría el neurodesarrollo fetal, pero tendría relación con la severidad clínica y el tiempo temprano de exposición a la alteración metabólica materna. Además, quedan múltiples interrogantes respecto del rol que jugarían otros factores maternos como el control metabólico, variabilidad glicémica, niveles de insulinemia, antoinmunidad materna. También deben explorarse factores genéticos o epigenéticos en el menor, a igual que el rol que podrían tener la prematuridad y las hipoglicemias en período neonatal. Todas estas interrogantes deben analizarse en estudios futuros para determinar de mejor manera los factores asociados a esta patología y posibles estrategias para su prevención.
Comentado por:
Dr. Tomás Muñoz Pérez
Residente Endocrinología Pediátrico
IDIMI

Testosterone and Cardiovascular Risk: Meta-Analysis of Interventional Studies

Jul 30, 2018 | Articulo Comentado Endo-Adulto, Articulos Comentados

Corona G, Rastrelli G, Di Pasquale G, Sforza A, Mannucci E, Maggi M.
J Sex Med. 2018 Jun;15(6):820-838.
http://doi.org/10.1016/j.jsxm.2018.04.641
Comentado por la Dra. Cristina Goens. Residente Endocrinología Adultos, Pontificia Universidad Católica de Chile.
INTRODUCCION: El concepto de “hipogonadismo de inicio tardío” es el término usado para describir la condición de ciertos varones que a mayor edad  presentan niveles de Testosterona discretamente disminuidos.  Para este grupo de pacientes existía la posibilidad de tratamiento  con Testosterona, previo a la declaración emitida el año 2015 por la FDA en la cual se estipula que debe restringirse dicha terapia para uso sólo en pacientes con diagnóstico de hipogonadismo clásico (primario o central), debido al mayor riesgo cardiovascular que demostraron algunos estudios en relación al tratamiento con Testosterona.
Se han planteado dudas con respecto a este mayor riesgo cardiovascular atribuido a la terapia con Testosterona. Éste estudio, a través de método de meta-análisis, busca verificar si la terapia con Testosterona aumenta el riesgo de morbi-mortalidad cardiovascular
MÉTODOS: Se realizó una búsqueda extensa de estudios fármaco-epidemiológicos y estudios controlados randomizados en MEDLINE, Embase y Cochrane que evaluaran los efectos de Testosterona versus placebo en diferentes resultados cardiovasculares entre los años 1969 y marzo de 2017. Sólo se incluyeron estudios con Testosterona, y se excluyeron aquellos con uso de otros andrógenos, o con uso simultáneo de otras drogas como inhibidores de la Fosofodiesterasa 5. Se seleccionaron 91 estudios randomizados que reportaban efectos adversos cardiovasculares mayores;  y en ellos se buscó cual era el efecto de la Testosterona versus placebo en la incidencia de lo que denominaron “MACE” que correspondía a Eventos Adversos Cardiovasculares Mayores, definidos como: muerte cardiovascular, infarto agudo al miocardio no fatal, accidente cerebrovascular, síndrome coronario agudo e Insuficiencia cardíaca. 59 estudios fueron excluidos por reportar cero eventos, por lo cual el análisis se hizo en base a 32 estudios. Por otro lado, se seleccionaron 15 estudios fármaco-epidemiológicos, que fueron estudios observacionales en los que se buscó asociación entre terapia con Testosterona y aumento de eventos cardiovasculares. Se controló la calidad de los estudios  según las sugerencias de Cochrane y con ROBINS-I y se evaluó el riesgo de sesgo de los estudios fármaco-epidemiológicos. Los análisis estadísticos se hicieron en los estudios controlados utilizando Odds ratio Mantel-Haenzel usando intervalos de confianza de 95%, en base a intención de tratar y excluyendo los estudios con cero eventos reportados. Se realizaron sub-análisis en base a las características de la población.
RESULTADOS: En los estudios controlados randomizados se encontró que el uso de Testosterona no se asocia con mayor incidencia de MACE en relación a placebo (MH-OR 0.97 [95% IC 0.6-1.46]; p=0.88). También se observó que hay un efecto protector de la Testosterona en el sub-grupo de pacientes obesos (IMC>30) y un incremento en el riesgo cardiovascular en pacientes en los cuales se usaron dosis de Testosterona más altas que las recomendadas en la actualidad.
En relación a los estudios fármaco-epidemiológicos, se analizaron 1.382.395 sujetos, seguidos por un período de 233 semanas y de edad promedio 64.2 años. En éstos pacientes se observó un rol protector de Testosterona en relación a riesgo cardiovascular.
DISCUSIÓN: Los estudios controlados no mostraron aumento de riesgo cardiovascular asociado a Testosterona, pero están limitados por el número de pacientes y por la falta de información sobre efectos a largo plazo (se realizó seguimiento sólo a 3 años). Los estudios fármaco-epidemiológicos incluidos en este estudio mostraron efecto protector de Testosterona, pero eran muy heterogéneos y con sesgos importantes. Este tipo de estudio tiene sesgos por: selección no al azar de quien recibe terapia, carencia de datos sobre niveles de testosterona al inicio y durante la terapia, preparaciones de testosterona usadas,  abandonos, nivel de hematocrito, entre otros.
CONCLUSIONES: No hay evidencia en estos estudios que demuestre un aumento del riesgo cardiovascular asociado a Testosterona. Se requieren estudios prospectivos con seguimiento a largo plazo para poder demostrar esto con evidencia de mejor calidad.
Comentado por:
Dra. Cristina Goens
Residente Endocrinología Adulto
Pontificia Universidad Católica de Chile

Small for gestational age is a risk factor for the development of delayed thyrotropin elevation in infants weighing less than 2000 g

Jul 30, 2018 | Articulo Comentado Endo-Pediatrico, Articulos Comentados

Uchiyama A, Watanabe H, Nakanishi H, Totsu S.
Clin Endocrinol (Oxf). 2018 Jun 19.
http://doi.org/10.1111/cen.13793
Comentado por la Dra. María Fernanda Ochoa Molina. Residente Endocrinología Pediátrica, Pontificia Universidad Católica de Chile.
INTRODUCCION: La elevación tardía de tirotropina (dTSHe) se caracteriza por un nivel elevado de TSH después de un resultado normal del primer screening para hipotiroidismo congénito (CH).  Esta elevación tardía es común en recién nacidos prematuros <33 semanas gestacionales y recién nacidos con bajo peso al nacer (PEG), por esta razón, las guías internacionales recomienda realizar un segúndo screening para CH, en lactantes con un peso al nacer <2000g, un mes después del nacimiento o cuando alcanza los 2.500 gramos.
Se han identificado varios factores de riesgo para esta elevación, como  prematuros <30 semanas gestacionales, hospitalización en la unidad de cuidados intensivos neonatales, enfermedades cardíacas,sin embargo los factores de riesgo en PEG son aún inciertos.
OBJETIVOS: Identificar las características clínicas y los factores de riesgo para el desarrollo de dTSHe en recién nacidos con un peso al nacer <2000 g que se sometieron a una segunda prueba de TSH capilar.
MÉTODOS: Diseño del estudio: Estudio retrospectivo de casos y controles realizado en la unidad de cuidados intensivos neonatales (UCIN) en el Centro Materno Perinatal del Hospital de la Universidad Médica de Mujeres de Tokio, dTSHe se definió como una elevación en el nivel de TSH de más de 20 mUI/L después de que se obtuviera un resultado normalen el primer screening, para cada niño en el grupo dTSHe, se seleccionaron tres niños sin dTSHe. PEG fue definido como un peso de nacimiento <percentil 10 para la edad gestacional y el sexo en cada niño en estudio. Se excluyeron los lactantes con enfermedad tiroidea materna o diagnosticados de CH en la primera evaluación, así como los recién nacidos que fallecieron.
Protocolo de detección: La primera prueba de función tiroidea se realizó con medición de TSH en sangre capilar del talón entre los 4 y 6 días de vida. El nivel de TSH se midió usando ENZAPLATE Neo-TSHTM, que es un kit de ensayo de inmunoabsorción ligado a enzimas (Simens Healthineers Japan, Tokio, Japón). Los rangos de corte de TSH en la primera prueba para derivación inmediata, repetir muestra y excluir CH  fueron los siguientes:> 40 mUI / L, 15-40 mUI / L y <15 mUI / L, respectivamente. En el caso del peso al nacer <2000 g, se realizó una segunda prueba, incluso si el nivel de TSH estaba en rango normal en el primer examen. La segunda prueba se realizó un mes después del nacimiento, cuando el peso corporal alcanza los 2500 g, o al momento del alta hospitalaria, los puntos de corte de TSH para derivación inmediata, repetir muestra, y ninguna conducta fue la siguiente:> 20 mUI / L, 10-20 mUI / L, y <10 mUI /
 RESULTADOS: Novecientos once recién nacidos con un peso < 2000 gramos fueron reclutados, se excluyeron del análisis recién nacidos que fallecieron y 31 niños por patología tiroidea materna. Entre los 911 niños en estudio, 17 recién nacidos (1.9%) tenían dTSHe. El peso promedio de nacimiento en el grupo dTSHe 796 gr (388-1912) fue significativamente menor que el grupo de comparación 961 gr (408-1981) (P = 0.04). El porcentaje de recién nacidos PEG fue significativamente mayor en el grupo dTSHe 12 (71%) que en el grupo de comparación 13 (25%) (P = 0,001).
Las variables utilizadas en el modelo de regresión logística fueron: peso al nacer, sexo, PEG y administración de dopamina y furosemida, el único factor de riesgo para el desarrollo de dTSHe  con diferencia estadísticamente significativa fue el antecedente de PEG (razón de posibilidades ajustada, 9.0, intervalo de confianza del 95%, 2.5-32.8, P = 0.001).
CONCLUSIONES: Los recién nacidos PEG <2000 gr tienen mayor riesgo de presentar dTSHe por lo que se recomienda repetir un segundo screening  de TSH al mes de vida o al alcanzar 2,500 gramos, así su primer examen para HC sea normal.
Comentado por:
Dra. María Fernanda Ochoa Molina
Residente Endocrinología Pediátrico
Pontificia Universidad Católica de Chile