A Copeptin-Based Approach in the Diagnosis of Diabetes Insipidus.

Abr 1, 2019 | Articulo Comentado Endo-Adulto, Articulos Comentados

A Copeptin-Based Approach in the Diagnosis of Diabetes Insipidus.
Fenske W, Refardt J, Chifu I, Schnyder I, Winzeler B, Drummond J, et al.
N Engl J Med. 2018 Aug 2;379(5):428-439.
http://doi.org/10.1056/NEJMoa1803760
INTRODUCCIÓN: La determinación de un diagnóstico preciso en pacientes con poliuria hipotónica es un problema frecuente en la práctica clínica. Se debe descartar al inicio del estudio, la poliuria osmótica. El test de restricción hídrica mide indirectamente la concentración máxima urinaria durante la restricción prolongada de líquidos orales y la respuesta renal a la administración de desmopresina.
Es conceptualmente simple, pero las dificultades en la interpretación son comunes. Intentos anteriores para mejorar el diagnóstico de trastornos poliúricos con medición directa de arginina vasopresina plasmática (AVP) fallaron en la práctica clínica, en gran parte debido a las dificultades técnicas de medir AVP. Copeptina, el segmento C-terminal de la prohormona AVP, es sustituto de AVP con alta estabilidad ex vivo, fácil de medir.
OBJETIVO: Evaluar el rendimiento diagnóstico de la prueba de medición de copeptina estimulada osmóticamente por restricción hídrica o por infusión salina hipertónica en comparación con la prueba de restricción hídrica (medición indirecta) habitual.
MÉTODOS: Estudio prospectivo multicéntrico, 11 centros médicos terciarios de Suiza, Alemania y Brasil desde Julio 2013 a Septiembre 2017. Muestra: 156 pacientes mayores de 16 años de edad (15 pacientes excluidos), débito urinario > 50 ml por kg peso corporal en 24 hrs, osmolalidad urinaria <800 mOsm por kilogramo o con diagnóstico confirmado de diabetes insípida central (DIC).  Datos basales: historia clínica, exámenes generales, RM cerebral. Se suspendieron fármacos diuréticos y antidiuréticos, alcohol y tabaco. Se realizaron prueba de restricción hídrica y de infusión salina hipertónica (SS 3%) en días separados, hospitalizados, bajo protocolos estrictos de realización y criterios de suspensión para ambas.  Después de que los pacientes completaron ambas pruebas, fueron dados de alta del hospital con un diagnóstico preliminar y recomendación de tratamiento basada en la mejor práctica clínica actual. Se programó control 3 meses más tarde para evaluar la respuesta al tratamiento y resultados clínicos y para reevaluar la precisión del diagnóstico preliminar.
Criterios diagnósticos:

  1. Test restricción hídrica
DIC completa DIC parcial Polidipsia primaria
Osmolalidad urinaria máxima <300mOsm/kg 300-800 mOsm/kg 300-800  mOsm/kg
Aumento osmolalidad urinaria post desmopresina >50% 9-50% <9%
 

 

  1. Copeptina plasmática estimulada por restricción hídrica
DIC completa DIC parcial Polidipsia primaria
Copeptina estimulada pmol/L/natremia final – <0,02 pmol/L >0.02 pmol/L
Copeptina basal pmol/L <2,6 pmol/L – –

 

  1. Copeptina plasmática estimulada por infusión de solución salina hipertónica

DIC completa o parcial: <4,9 pmol/L
Polidipsia primaria: >4,9 pmol/L
En ausencia de un estándar de diagnóstico, el diagnóstico final de referencia se determinó después del estudio completado por dos expertos en Endocrinología, que desconocían los niveles de copeptina.
RESULTADOS:
Características basales de los pacientes:  Historia médica de tumor cerebral, cirugía transesfenoidal, hipopituitarismo, alteraciones en RM, fueron más frecuentes en pces con DI completa-DI parcial vs desórdenes psiquiátricos en polidipsia primaria.
Laboratorio basal:  Natremia media DI completa 142 meq/l, DI parcial 143 meq/l , PP 141 meq/l. DI completa Osm media plasmática 291 mOsm/kg, DI parcial 294 mOsm/l, PP 287 mOsm/kg.  DI completa Osm media urinaria 176, DI parcial 421, PP 408 mOsm/kg.
Comparación diagnóstica entre pruebas:
PP vs DIC: precisión diagnóstica 96.5% (95% IC) para la prueba copeptina estimulada con SS 3% con corte >4,9 pmol/L. Sensibilidad 98.3% (95% IC) para copeptina estimulada por restricción hídrica. Especificidad y VPP 100% para copeptina estimulada por SS 3%.  VPN 96.4% (95% IC) para prueba copeptina estimulada con SS 3% con corte > 6,5 pmol/L.
PP vs DIC parcial: precisión diagnóstica 95.2% (95% IC) para prueba copeptina estimulada con SS 3% con corte >4,9 pmol/L. Sensibilidad 95.7% (95% IC) para copeptina estimulada por restricción hídrica. Especificidad y VPP 100% para copeptina estimulada por SS 3%. VPN 96,4% (95% IC) para prueba copeptina estimulada con SS 3% con corte > 6,5 pmol/L.
El nivel de copeptina medido después de la infusión de SS 3%, distingue con mayor precisión polidipsia primaria de diabetes insípida central que la prueba de privación de agua con o sin medición de copeptina. El nivel de corte de copeptina preespecificado estimulado por solución salina hipertónica de más de 4.9 pmol por litro tenía un 93.2%  de sensibilidad (IC 95%, 83.5 a 98.1) y 100% especificidad (IC 95%, 95.5 a 100.0) para discriminar entre la PP y DIC, con una área bajo de la curva discriminación de 0,97 (IC 95%, 0,93 a 1,00). El nivel de corte de copeptina más preciso fue 6.5 pmol/L con una  precisión diagnóstica de 97.9% (95% CI, 93.9 a 99.6), sensibilidad del 94.9% (95% CI, 85.9 a 98.9), y especificidad del 100% (IC 95%, 95.5 a 100.0).
DISCUSIÓN: Este estudio prospectivo multicéntrico demostró que la copeptina estimulada con solución salina hipertónica fue superior a la restricción hídrica para distinguir la poliuria debida a polidipsia primaria de poliuria debido a DIC. Sin embargo, la superioridad postulada de copeptina estimulada por privación de agua a la privación de agua por sí sola, no podría ser confirmado en este estudio. La precisión diagnóstica del test de restricción hídrica (aprox. 70% en nuestro estudio) es consistente con hallazgos previos en estudios más pequeños. Aproximadamente un 30% de los pacientes con polidipsia primaria recibieron  incorrectamente un diagnóstico de diabetes insípida central.
En nuestro estudio, la medición de los niveles de copeptina estimulados por restricción hídrica no mejoraron la discriminación diagnóstica (73% de los pacientes no lograron  hiperosmolalidad después de 16 horas de privación de líquidos).
Se observaron más efectos adversos con la solución salina hipertónica que con privación de agua. Duración promedio del test con SS 3% 3.1 hrs vs 20 hrs de restricción hídrica.
Comentado por:
Dra. Angela Garrido Maldonado
Residente Endocrinología adulto
Hospital Clínico Universidad de Chile

Influence of Hashimoto Thyroiditis on the Development of Thyroid Nodules and Cancer in Children and Adolescents.

Abr 1, 2019 | Articulo Comentado Endo-Pediatrico, Articulos Comentados

Radetti G, Loche S, D’Antonio V, Salerno M, Guzzetti C, Aversa T et al.
J Endocr Soc. 2019 Jan 4;3(3):607-616.
http://doi.org/10.1210/js.2018-00287
INTRODUCCIÓN: No está claro si los pacientes con tiroiditis de Hashimoto (TH) están predispuestos al desarrollo de nódulos o cáncer tiroideo, estudios realizados en adultos han tenido resultados discordantes. La patología nodular es poco frecuentes en niños (0,2 – 5,1%), pero tienen una mayor frecuencia de malignidad comparado con adultos (16% versus 2,3%). Sin embargo, el cáncer de tiroides es una condición rara en niños y adolescentes, con una tasa ajustada por edad de 0,59 por 100.000 casos aumentando a 36-40 por 100.000 casos en población expuesta a radiación. Un estudio multicéntrico realizado en Italia reporta nódulos tiroideos en 31% de los niños con TH y cáncer tiroideo en 3%, Kambalapalli encontró igual incidencia de nódulos y cáncer tiroideo en pacientes con y sin anticuerpos antiperoxidasa (antiTPOac). Por ser la TH una condición frecuente en niños, es importante aclarar su rol en el desarrollo de nódulos y cáncer de tiroides.
MÉTODOS:

  1. a) Protocolo de estudio:

Estudio retrospectivo multicéntrico. Se incluyeron 904 pacientes evaluados en centros italianos de endocrinología pediátrica entre Diciembre de 2003 y Julio de 2016. La media de seguimiento fue 4,5 años (1,2 – 12,8). El diagnóstico de TH se basó en la presencia de anticuerpos antiTPO y/o antitiroglobulina y/o patrón atípico en la ecotomografía. TSH, T4 libre y datos auxológicos se obtuvieron al diagnóstico y luego anualmente, ecotomografía tiroidea se realizó al diagnóstico y luego cada 2 años en sujetos sin nodularidad y anualmente en aquellos con nódulos. Hipotiroidismo se definió como TSH > 10mU/L con T4 libre en rango normal o bajo, mientras que hipotiroidismo subclínico se definió como TSH entre 5 y 10 mU/L y T4 libre en el rango normal.

  1. b) Ultrasonido tiroideo y Score tiroideo:

Señal hipoecogénica fue considerada patrón ecográfico típico para el diagnóstico de TH. Alteraciones en la ecogenicidad y homogeneidad del parénquima fueron cuantificados de acuerdo a sistema de score pediátrico (TS): Score 0 = normal, Score 1 = hipoecogenicidad leve parcelada, Score 2 = Hipoecogenicidad severa parcelada, Score 3 = Hipoecogenicidad leve generalizada, Score 4 = Hipoecogenicidad severa generalizada, Score 5 = casi anecoico. También se evaluó la presencia de adenopatías.

  1. c) Nódulos tiroideos:

Criterios para PAF fueron diámetro mayor a 1 cm o 0,5-1 cm con patrón ecográfico sospechoso de malignidad (nódulo sólido, calcificaciones internas, hipoecogenicidad, márgenes irregulares, alto mayor a ancho en vista transversal, ausencia de halo). Hallazgos citológicos fueron evaluados  de acuerdo al consenso italiano para la clasificación y reporte de citología tiroidea. La presencia de adenopatía cervical y la estadificación post operatoria de pacientes con cáncer fue  realizada según la 8º edición del sistema de clasificación de AJCC/TNM para cáncer diferenciado de tiroides.

  1. d) Ensayos:

Desde el 2006, TSH sérica, T4 libre, Anticuerpos antiTG y antiTPO fueron medidos por quimioluminiscencia inmunométrica, previo a esto la medición fue realizada por los centros participantes utilizando distintos métodos.

  1. e) Análisis estadístico:

Los datos son mostrados en medias y SD, diferencias entre grupos fueron analizadas usando test de t de Student, datos tiempo-evento con método de Kaplan-Meier, curvas de supervivencia con test long-rank, comparación de variables cuantitativas al diagnóstico versus última visita se realizó utilizando test de Wilcoxon para variables no paramétricas.
 
RESULTADOS:

  1. a) Función tiroidea y morfología:

Al diagnóstico, el rango de TSH fue de 0 a 1000 mU/L y de T4 libre de 0,46 a 67,4 pg/mL. 5 pacientes tenían hipertiroidismo (0,55%), 697 eran eutiroideos (77,1%), 58 tenían hipotiroidismo subclínico (6,42%) y 144 tenían hipotiroidismo (15,93%). En la última visita, 397 pacientes (43,92%) usaban levotiroxina, en estos pacientes TSH y volumen tiroideo disminuyeron durante el seguimiento, mientras el Score tiroideo aumentó indicando un empeoramiento del patrón ecográfico.
Al diagnóstico, la ecotomografía mostró nódulos tiroideos en 8,52% de los pacientes, 19 de ellos con adenopatía cervical asociada (24,6%) y el cáncer de tiroides ya estaba presente en 3 de 77 niños (0,33%). En la última visita, la frecuencia de nódulo tiroideo aumentó a 174 niños (19,2% p 0,0001), la frecuencia de adenopatía cervical a 21 niños (12,1% p 0,05) y el cáncer tiroideo a 10 niños (5,7% de los pacientes con nódulo p 0,0001). El tamaño de los nódulos permaneció estable durante el seguimiento, con pequeños cambios de volumen. Se calculó una tasa anual de nódulo tiroideo de 3,5%, la probabilidad de tener nódulos al diagnóstico es de 9,3% incrementándose a 43,9% a los 10 años.
La adenopatía cervical por ultrasonido al diagnóstico de TH estaba presente en 183 pacientes, tres de ellos ya tenían cáncer de tiroides (1,64% de los pacientes con adenopatía cervical).
La punción con aguja fina se realizó en 97 nódulos sospechosos, en total 10 casos de cáncer fueron detectados (5 varones y 5 mujeres), tres tumores (2 papilares y un papilar variante folicular) fueron identificados al diagnóstico de TH por ultrasonido y otros 7 casos (4 papilares y 3 papilares variante folicular) fueron identificados durante el seguimiento. 6 pacientes eran eutiroideos, 3 tenían hipotiroidismo subclínico y uno hipotiroidismo, en estos pacientes la TH fue diagnosticada entre los 7,9 y los 14 años de edad, todos los pacientes tenían adenopatías cervicales duras y firmes, Nódulo único fue detectado en 6 pacientes, con diámetro entre 0,8 y 3 cm., sólo un paciente tenía un nódulo menor a 1 cm de diámetro. Los nódulos tiroideos detectados durante el seguimiento mostraron crecimiento progresivo a pesar de levotiroxina. Con respecto a la citología, 4 casos fueron TIR5, tres casos TIR4 t dos fueron TIR3b. De acuerdo a la clasificación TNM, tres pacientes fueron pT1bN1aM0, dos pT2N1aM0, uno pT3N1bM0, tres pT3aN1aM0 y uno pT3N1aM0. Todos los pacientes tenían metástasis cervical y ninguno tuvo distales. Todos los pacientes con PAF normal fueron seguidos y ninguno de ellos desarrolló cáncer.

  1. b) Análisis de supervivencia de Kaplan-Meier:

El análisis muestra que el género, diabetes tipo 1, enfermedad celiaca e historia familiar de enfermedad autoinmune no influencia la aparición de nuevos nódulos tiroideos. La aparición de nuevos nódulos fue positivamente influenciada por en TS (p < 0,001), anti TPOac (p<0,05) y tratamiento con levotiroxina (p<0,05). Se encontró una correlación positiva entre los niveles de anti TPOac y el desarrollo de cáncer (p<0,01).
DISCUSIÓN: Los hallazgos muestran que la TH influencia el desarrollo de patología nodular pero no de cáncer, comparable a lo reportado en adultos. Al final del seguimiento la frecuencia de nódulos en pacientes con TH fue 19,2%, sustancialmente mayor a 0,2-5,1% reportado en niños sin TH.
10 de 904 sujetos desarrollaron cáncer (1,1%), similar a cifras reportadas de 0,67% a 3%, sin embargo, este reporte de prevalencia es variable según discrepancias étnicas o ambientales. La frecuencia de cáncer en pacientes con nódulos (5,7%) fue similar a lo reportado en algunos estudios: 6,1% en cohorte de pacientes adolescentes y adultos y 5,1% en cohorte de niños y adolescentes con TH. Debido a que el TS, antiTPOac y el tratamiento están relacionados con deterioro morfológico y funcional, se postula que el estado inflamatorio favorece el desarrollo de nódulos pero no de cáncer.
Si bien todos los pacientes con cáncer tenían linfoadenopatías cervicales, esto es frecuente en pacientes pediátricos, y también estaban presentes en un número importante de pacientes sin cáncer. Todos los tumores menos uno median sobre 1 cm. De diámetro, lo que valida esta indicación de PAF, y también se confirma la indicación de realizar PAF en nódulos menores de 1 cm de diámetro con imagen sospechosa en la ecografía  o factores de riesgo.
Los resultados muestran que hay una baja incidencia de cáncer tiroideo en niños y adolescentes con TH y ninguno con metástasis a distancia. Considerando el lento crecimiento de estos tumores se sugiere que no sería necesario seguimiento ecográfico más frecuente que de forma anual en pacientes con TH sin otros factores de riesgo, y la medición de anticuerpos anti tiroideos no tendría mayor utilidad que al diagnóstico.
Comentado por:
Dra. Paulina Schneider Ulloa
Residente Endocrinología pediátrica
Pontificia Universidad Católica de Chile

Age at onset of metabolic syndrome among women with and without polycystic ovary syndrome-like status

Ene 18, 2019 | Articulo Comentado Endo-Adulto, Articulos Comentados

Peng Q, Karvonen-Gutierrez CA, Randolph JF Jr, Nan B, McConnell D, Harlow SD.
J Clin Endocrinol Metab. 2018 Dec 3.
http://doi.org/10.1210/jc.2018-01428
 INTRODUCCIÓN: El síndrome ovario poliquístico (SOP) es una enfermedad endocrina común, afectando a un 6-10% de mujeres en edad reproductiva; clásicamente caracterizado por una triada de disfunción ovulatoria, hiperandrogenismo y morfología SOP, presente en algunas paciente; siendo un desorden más bien heterogéneo. Hay evidencia de mayor riesgo de Síndrome Metabólico (MetS), que no sólo contribuye a morbilidad y menor calidad de vida, pero predice mayor enfermedades cardiovasculares y gastos en salud durante la vida. El inicio del MetS puede tener por lo tanto importante implicancia en mujeres con SOP.
MATERIAL Y MÉTODOS: El estudio Michigan para salud ósea y metabolismo (MBHMS) es una cohorte longitudinal de la salud de mujeres a través de la vida reproductiva y la transición menopáusica. Incluye 664 mujeres de Tecumseh, Michigan. Todas las mujeres eran blancas, 24-50 años en 1992/1993. Se realizó 14 visitas de seguimiento entre 1992 y 2009, aproximadamente en forma anual. Muestra para análisis fue de 496 mujeres. En cada visita, los participantes reportaron su historia reproductiva y se les tomó muestra de sangre para medir: testosterona, sex-hormone binding globulin (SHBG) y hormona anti-mülleriana (AMH), también se midió IMC en las visitas obteniendo un promedio de IMC entre los 38 y 53 años (IMC 38-54), se evaluó actividad física, tabaquismo y se midió los parámetros para diagnosticar MetS según los criterios ATP III.
Los casos SOP like se les denominó SOP proxy o cercanas a SOP (SOPp), se identificaron longitudinalmente evaluando historia menstrual, índice de andrógenos libres calculados y valores de AMH. No se contó con Ecotomografía ginecológica. Se catalogaron como SOPp si cumplían 2 de los siguientes criterios: teniendo historia de menstruaciones irregulares no explicadas por otra patología, con evidencia bioquímica de hiperandrogenismo FAI en 2 o más visitas ≥ 4.5 o AMH ≥ 7ng/mL en 2 o más visitas. Mujeres con AMH sobre 10 (percentil 97) se denominaron también como SOPp. Basado en los criterios se identificaron 61 pacientes SOPp, además de 3 que llamaron como probable SOPp, luego de excluir 6 pacientes sin medición de IMC quedaron 58 SOPp para el análisis (55 confirmados y 3 probables).
Para evaluar la edad de diagnóstico se utilizó un modelo de tiempo, utilizando como outcome primario fue la edad de diagnóstico de MetS; representándolo como porcentaje, comparándolo con las pacientes que no presentaban esta patología. También se dividió el grupo SOP en 4: grupo 1 las pacientes con AMH muy elevada (>= 10 ng/mL), grupo 2: FAI y AMH elevados, grupo 3 con FAI elevado y ciclos irregulares y grupo 4 FAI elevado + ciclos irregulares + AMH elevada.
RESULTADOS: En las 496 mujeres de la muestra, 58 (11.7%) presentaron SOPp, mediana de edad 38.6 años. 26.4% (n=131) eran obesas, 15.3% (n=76) ya tenían el diagnóstico de MetS. Mujeres con SOPp eran significativamente más jóvenes, tenían mayor AMH, FAI y eran más obesas. Biomarcadores cardiometabólicos basales (los componentes del MetS) no se diferenciaron por el status SOPp, y la prevalencia de MetS fue mayor en pacientes con SOPp (19.0% vs. 14.8%). En un seguimiento de 11 años (rango: 9.5 meses -16 años), la incidencia de MetS fue de 36.5% (95%: 32 – 41%) en mujeres sin SOP y 42.6% (95% CI: 28 – 57%) en mujeres con SOPp. En modelo no ajustado, mujeres con SOPp desarrollaron MetS 13% más jóvenes que mujeres sin SOPp (p=0.0082), lo que corresponde a 7,1 años antes, con un riesgo relativo calculado en 1,38 de desarrollar MetS entre 40-50 años en mujeres con SOPp. Esta diferencia persistió (14,4%) luego de ajustar por tabaquismo, educación y actividad física (p=0.0027). Al ajustar además por IMC 38-54, la edad al inicio se redujo a 5.4% (p=0.16) que se traduce en inicio de MetS 2,8 años antes en pacientes SOPp. En este grupo se apreció un 21% mayor riesgo de MetS entre las edades 40 – 50 (RR 1,21), lo que no fue significativo.
Respecto a los componentes del MetS en análisis ajustados (tabaquismo, educación, actividad física e IMC 38-54), sólo la circunferencia de cintura mantuvo diferencias significativas, siendo mayor en mujeres SOPp. Al evaluar los 4 grupos asignados en SOPp (descrito en método), las mujeres del grupo 4 fueron las que presentaron el peor perfil metabólico; mientras que las pacientes catalogadas como SOPp sólo por AMH (grupo 1) fueron más bien similares a las pacientes sanas.
DISCUSIÓN: Este es el primer estudio que evalúa la incidencia de MetS según el status SOP like (SOPp) en una muestra basada en una comunidad. En esta cohorte prospectiva se encontró que las pacientes SOPp pueden desarrollar MetS antes que pacientes sin esta patología, el modelo predijo 2,8 años de diferencia en la edad del inicio entre mujeres con y sin SOPp. En la literatura internacional hay datos más bien contradictorios respecto al tema, en estudios principalmente transversales. Considerando los altos odds ratio reportados en estudios previos, la diferencia de edad encontrada en este artículo es pequeña. Este trabajo utilizó niveles elevados de AMH como similar a la morfología SOP, que sería una medida bioquímica para aproximarse a la categorización de las mujeres de morfología SOP; sin embargo no es aún aceptada ni validada como símil de morfología SOP. Fortalezas del trabajo: prospectivo, basado en una población, con seguimiento a largo plazo con información de características menstruales, AMH y FAI, además de promedio de IMC durante la edad reproductiva y perimenopausia. Limitaciones: falta de diagnóstico clínico ni ecográfico de SOP, recordando que es un dg de exclusión, sin claro punto de corte para AMH (aunque se usó valores muy elevados), no se consideró uso de fármacos como ACO, que disminuiría el FAI; lo que podría subestimar el dg de SOP y su asociación a MetS. Además la muestra final fue pequeña, homogénea racialmente. 
CONCLUSIÓN: Utilizando datos prospectivos basados en una población, se encontró que mujeres con status SOP like podrían desarrollar MetS a una edad más joven. Screening temprano, baja de peso y otras intervenciones para tratar los componentes de MetS en mujeres SOP, en especial obesas, debe ser recomendado.
Comentado por:
Dra. Daniela Ávila
Residente Endocrinología adulto
Hospital Clínico Universidad de Chile

Macimorelin as a Diagnostic Test for Adult GH Deficiency

Dic 10, 2018 | Articulo Comentado Endo-Adulto, Articulos Comentados

Garcia JM, Biller BMK, Korbonits M, Popovic V, Luger A, Strasburger CJ, et al.
J Clin Endocrinol Metab. 2018 Aug 1;103(8):3083-3093.   
http://doi.org/10.1210/jc.2018-00665
INTRODUCCIÓN: Introducción: El diagnóstico de deficiencia de GH en adultos es desafiante y a menudo requiere confirmación con una prueba de estimulación con GH (GHST). La prueba de tolerancia a la insulina (ITT) se considera el estándar de referencia GHST, pero requiere mucho trabajo, puede causar hipoglucemia grave y está contraindicada para ciertos pacientes. Macimorelina, un secretagogo de GH activo por vía oral, podría usarse para diagnosticar la AGHD midiendo los niveles de GH estimulados después de una dosis oral.
El presente ensayo se diseñó para validar el uso de una prueba de macimorelina oral de dosis única para el diagnóstico de AGHD usando el ITT como el comparador. El objetivo secundario fue caracterizar la seguridad de la macimorelina en este entorno.
MATERIAL Y MÉTODOS: Los sujetos con probabilidad alta (grupo A) (n = 38) se definió como aquellos con una lesión hipotalámica o pituitaria estructural y bajos niveles de IGF-1, tres o más deficiencias de hormona pituitaria y niveles bajos de IGF-1, o GHD de inicio en la infancia con lesiones estructurales y bajo IGF- 1 niveles, intermedia (Grupo B) (n = 37) definido si no cumplían los criterios para el grupo A o C. y baja (grupo C) (n = 39) se definió como aquellos con un factor de riesgo para AGHD, como antecedentes de lesión cerebral traumática distante, solo una deficiencia de hormona pituitaria o GHD aislada de inicio en la infancia. Controles sanos y emparejados (n = 25) se incluyeron en el análisis de eficacia.
Los sujetos fueron asignados al azar a una secuencia de ambas pruebas (macizorelina GHST seguida de ITT o viceversa) realizada con 7 a 30 días de diferencia, después de ayunar durante 8 horas antes del inicio de la prueba y continuó durante toda la prueba.
RESULTADOS: Después de la primera prueba, el 99% de las pruebas de macimorelin y el 82% de las ITT fueron evaluables. Usando niveles de corte de GH de 2.8 ng / mL para macimorelina y 5.1 ng / mL para ITT, el acuerdo negativo fue de 95.38% (95% CI, 87% a 99%), el acuerdo positivo fue de 74.32% (95% CI, 63% a 84%), la sensibilidad fue de 87% y la especificidad fue de 96%. En la reevaluación, la reproducibilidad fue del 97% para macimorelin (n = 33). En los análisis post hoc, un límite de GH de 5,1 ng / ml para ambas pruebas resultó en un acuerdo negativo del 94% (95% CI, 85% a 98%), 82% (IC 95%, 72% a 90%) acuerdo positivo, 92% de sensibilidad y 96% de especificidad. No se informaron eventos adversos graves para la macimorelina.
DISCUSIÓN: La estimulación de la GH con macimorelina oral es una prueba diagnóstica sencilla, bien tolerada, reproducible y segura para el AGHD, con una precisión comparable a la del ITT. La evaluación de la prueba con el mismo corte de GH de 5,1 ng / ml utilizado para la ITT limita el riesgo de un diagnóstico falso positivo y mantiene una alta tasa de detección para los pacientes afectados debido al efecto estimulante de GH más potente de la macimorelina en comparación con el ITT.
Comentado por:
Dra. Raiza García Lois
Residente Endocrinología adulto
Pontificia Universidad Católica de Chile

Incidence and Outcomes of Pituitary Microadenomas in Children with Short Stature/Growth Hormone Deficiency

Dic 10, 2018 | Articulo Comentado Endo-Pediatrico, Articulos Comentados

Derrick KM, Gomes WA, Gensure RC.
Horm Res Paediatr. 2018;90(3):151-160.                                         
http://doi.org/10.1159/000489456
INTRODUCCIÓN: La mayoría de los pacientes con talla baja se realiza resonancia nuclear magnética (RNM) cerebral para evaluar lesiones, describiéndose microadenomas pituitarios en 0,5% de los pacientes con deficiencia de hormona de crecimiento (GHD) y en 1,9 – 5% de los pacientes con pubertad precoz (PP).  Las guías clínicas de la Endocrine Society recomiendan en incidentaloma pituitario menor a 1 cm y no funcionante seguimiento anual con imagen por 3 años, en adultos se reporta crecimiento del tumor en 10% de los casos. Existe especial interés en los pacientes con deficiencia de hormona de crecimiento, quienes presentan riesgo teórico de que la administración exógena de GH aumente el tamaño tumoral.
Este estudio busca determinar la incidencia de microadenomas hipofisiarios en la RNM de pacientes pediátricos con talla baja y evaluar el resultado de estas lesiones para determinar la importancia clínica del hallazgo.
MATERIAL Y MÉTODOS: Estudio realizado en el hospital de niños de Montefiore. Se identificaron dos cohortes retrospectivas, talla baja (TB, grupo experimental) y pubertad precoz (PP, grupo control), que tuvieran RNM cerebral entre los años 2000 – 2013.
Los criterios de inclusión fueron edad < 22 años, diagnóstico de talla baja, deficiencia de hormona de crecimiento o pubertad precoz, y los criterios de exclusión fueron RNM realizada por otras razones, RNM realizada fuera del periodo 2000-2013, neurofibromatosis.
Se registraron los datos demográficos, evaluación inicial endocrinológica, incluida la edad, el estado puberal, el nivel de IGF-1 e IGFBP-3, el nivel máximo de GH en la prueba de estimulación, otras alteraciones de hormonas hipofisiarias y los pacientes tratados con GH o leuprolide. Se definió como pubertad Tanner 2 para mamas o testículos (4 ml), LH basal  ≥0.1 mlU/mL, LH estimulada con leuprolide ≥5.0 mlU/mL, estradiol ≥20 pg/mL, o testosterona ≥30 ng/dL. Se revisaron los informes de radiología (las imágenes no fueron reinterpretadas) y se clasificó como microadenoma la lesión hipofisiaria menor a 1 cm, no especificada como una lesión no adenomatosa, con una de las siguientes características: disminución de la intensidad de la señal en en T1, mejora tardía después de la administración de contraste en T1 (imágenes dinámicas), aumento de intensidad de la señal en T2, desviación del tallo hipofisario, anormalidad del contorno de la hipófisis o remodelación del piso de la silla turca. Un neurorradiólogo revisó las RNM para determinar las diferencias técnicas del  protocolo y los informes  para confirmar la interpretación.
El outcome primario fue determinar la incidencia de microadenoma en talla baja y pubertad precoz. Los outcome secundarios incluyeron comparar la incidencia entre ambas patologías, asociar la edad, estadío puberal, los resultados de IGF-1, IGFBP-3 y Test de estimulación de GH con incidencia de microadenoma, resultado en el seguimiento por imágenes y comparar el uso de GH y la evolución del microadenoma.
RESULTADOS: Se incluyeron  346 sujetos en el grupo de talla baja (TB) y 336 en el grupo de pubertad precoz (PP). Otras anormalidades en RNM (no microadenoma) se encontraron en 22% de los sujetos con TB v/s 10% de los pacientes con PP, y fueron más comunes en los pacientes con GHD (25%) que en los sin GHD (15%).
La incidencia de microadenoma fue 18,5% en TB y 22,8% en PP, sin diferencia significativa. Al analizar el subgrupo de mujeres con pubertad precoz (PP-F) la incidencia fue 21,1%. v/s 38,1% en varones, por lo que se utilizó el grupo de mujeres como control.  La comparación de la tasa de microadenoma entre los pacientes TB  con GHD y sin GHD no mostró diferencias significativas.
El tamaño promedio del microadenoma fue 3,5 mm. en TB (0,5 – 6,5 mm) y 4,5 mm en PP-F (1,5 – 9 mm) sin diferencia significativa.  No hubo diferencia significativa al comparar subgrupos por edad, pacientes con TB puberales y PP-F, si hubo una tendencia a mayor incidencia en pacientes con TB puberales respecto a los prepuberales.
33/64 pacientes con TB y 21/41 con PP-F tenían RNM de seguimiento, el tiempo promedio de seguimiento fue 1,75 años para TB y 3,57 años para PP-F. La lesión no aumentó de tamaño en ningún paciente, y al analizar los sujetos tratados con GH (n=26), las imágenes mostraron que el 65% no tenía microadenoma y el 23% tenía una lesión sin cambios. La presencia de microadenoma modificó el plan de tratamiento con GH en 17% de los pacientes con talla baja (rechazo terapia, retraso terapia o no cobertura por seguro de salud).
No hubo diferencia al comparar IGF-1, IGFBP-3 y test de estímulo de GH entre TB y PP-F ni entre pacientes con y sin microadenoma. La presencia de microadenoma no modificó la incidencia de otras alteraciones de hormonas hipofisiarias (microadenoma: 5% v/s no microadenoma: 7%). 
DISCUSIÓN: Los microadenomas son comunes en pacientes con talla baja, GHD y pubertad precoz. En esta cohorte se identificó un microadenoma hipofisario en 18,5% del grupo con TB (n = 346) y el 22,8% de grupo con PP (n = 215), incidencias más altas que lo reportado en estudios previos, excepto en Hirsch et al. 2009, que obtuvo una incidencia de 29% en niños sin alteraciones pituitarias. La mayor incidencia se podría explicar por una mejor calidad de equipo e imagen, por que en este estudio se utilizó en informe y no se re-analizaron imágenes y porque en un estudio previo se seleccionaron pacientes con deficiencia de GH, lo que podría haber excluido otras causas.
La mayor frecuencia de microadenoma en pacientes con TB puberales v/s pre puberales podría indicar qula interpretación como microadenomas de cambios hipofisiarios normales durante la pubertad (hipófisis aumenta de tamaño y el borde superior cambia de cóncavo a convexo).
Se  observó que la presencia de microadenoma no se asocia a deficiencia más grave de GH ni a mayor frecuencia de otras alteraciones de hormonas hipofisiarias, lo que hace concluir que el microadenoma no es la causa de la deficiencia de GH en esta cohorte.
La mayoría de los microadenomas no se observó en las imágenes de repetición, no queda claro si involucionaron o si se debe a interpretación de radiólogos distintos. Ninguna lesión creció durante el seguimiento, distinto a lo reportado en adultos con una tasa de crecimiento promedio de 10%. En los pacientes tratados con GH las lesiones no crecieron y la mayoría no se observó en las siguientes imágenes, a diferencia de lo reportado en adultos quienes con mayor frecuencia tienen GHD asociada a adenomas hipofisarios no funcionales y pueden experimentar crecimiento tumoral en tratamiento con GH.
Debido a que los microadenomas son comunes, no están asociados con una GHD más grave y no crecieron con el tiempo, parecen ser un hallazgo incidental. La alta incidencia (18.5–22.8%) de microadenoma plantea la cuestión de si las imágenes anuales durante 3 años están uniformemente indicadas en niños. Se destaca el potencial daño de realizar imágenes repetidas por factores como sedación, uso de contraste, reacciones adversas a medicamentos, aumento de los costos en salud, además del retraso o no inicio de hormona de crecimiento.
En resumen, los microadenomas hipofisarios son un hallazgo común en pacientes con TB y PP, no parecen ser clínicamente significativos y, en esta serie, la mayoría se resolvió con el tiempo. Su alta incidencia y  resolución espontánea hacen considerar si los protocolos actuales de seguimiento deben ajustarse. Este estudio sugiere que los microadenomas hipofisarios no funcionales no son una causa importante de GHD y no deben considerarse una contraindicación para la terapia con GH.
Comentado por:
Dra. Paulina Schneider Ulloa
Residente Endocrinología pediátrico
Pontificia Universidad Católica de Chile

Effect of Lorcaserin on Prevention and Remission of type 2 Diabetes in Overweight and Obese

Dic 10, 2018 | Articulo Comentado Diabetes, Articulos Comentados

Bohula EA, Scirica BM, Inzucchi SE, McGuire DK, Keech AC, Smith SR, et al.
Lancet. 2018 Nov 24;392(10161): 2269-2279.
doi: 10.1016/S0140-6736(18)32328-6.
INTRODUCCIÓN: La obesidad está asociada con desarrollo y progresión de intolerancia a la glucosa a diabetes tipo 2 y mal control metabólico en personas con diabetes. El riesgo de enfermedad micro y macrovascular aumenta aún más en pacientes diabéticos que son obesos. Los agentes farmacológicos para la pérdida de peso son complementos de la modificación del estilo de vida para el control del peso a largo plazo y para la prevención de la prediabetes y la diabetes. Los estudios predominantemente a corto plazo de agentes farmacológicos para la pérdida de peso han mostrado mejoras en los parámetros glicémicos, pero hay muy pocos ensayos aleatorizados a largo plazo. Lorcaserina es un agonista selectivo del receptor de serotonina 2C (5HT2C) que regula el apetito a través de la activación hipotalámica de la proopiomelanocortina genérica.
Los efectos cardiovasculares y metabólicos de la lorcaserina en pacientes con sobrepeso y obesos fueron demostrado en estudios previos, ya que mejoró la pérdida de peso a largo plazo sin ningún aumento en el riesgo de eventos cardiovasculares adversos importantes.
Aquí se presenta su eficacia metabólica preespecificada y resultados de seguridad con lorcaserina en pacientes con sobrepeso y obesos.
MATERIAL Y MÉTODOS:
Diseño del estudio y participantes.
CAMELLIA-TIMI 61 fue un ensayo clínico multinacional aleatorizado, doble ciego, con control de posición y controlado, realizado en 473 sitios en ocho países. Los pacientes elegibles eran obesos o con sobrepeso (IMC ≥27kg / m2), ya sea con enfermedad cardiovascular anteroesclerótica establecida o múltiples factores de riesgo cardiovascular.
 
Aleatorización y enmascaramiento
Los pacientes elegibles fueron asignados aleatoriamente (1:1) doble ciego para recibir lorcaserina o placebo. El esquema de asignación al azar fue generado por computadora y se estratificó según el estado de la enfermedad cardiovascular (enfermedad cardiovascular establecida o solo factores de riesgo cardiovascular múltiples).
Procedimientos
Los pacientes recibieron lorcaserina (10 mg dos veces al día) o placebo combinado hasta el final del período de seguimiento. A todos los pacientes se les proporcionó terapia intensiva multidiciplinaria. Las visitas se realizaron cada 3 meses durante los primeros 2 años posteriores a la asignación al azar y cada 4 meses a partir de entonces.
Objetivos
El objetivo primario de eficacia metabólica fue el momento en que se produjo un incidente de diabetes tipo 2 entre los pacientes con prediabetes al inicio del estudio.
Los criterios de valoración de la eficacia metabólica secundaria fueron la incidencia de diabetes tipo 2 en la población no diabética, normoglicemia en pacientes con prediabetes y cambio en la HbA1c en pacientes con diabetes. En los pacientes con diabetes, los objetivos metabólicos incluyeron normoglicemia  y la remisión de la hiperglicemia. La hipoglicemia fue un resultado de seguridad. Complicaciones microvasculares asociadas con la diabetes, que comprenden retinopatía, neuropatía y albuminuria, se preespecificaron.
RESULTADOS: Entre el 7 de febrero de 2014 y el 20 de noviembre de 2015, 12.000 pacientes fueron asignados al azar a lorcaserina o placebo (6.000 por grupo) y se les realizó un seguimiento durante una mediana de 3.3 años. Al inicio del estudio, 6.816 pacientes (56,8%) tenían diabetes, 3.991 (33,3%) prediabetes y 1.193 (9,9%) normoglicemia. Al año, los pacientes tratados con lorcaserina tuvieron una pérdida de peso neta mayor al placebo de 2,6 kg (IC 95% 2,3–2,9) para los diabéticos, 2,8 kg (2,5–3,2) para prediabeticos y 3,3 kg (2,6−4 ) para normoglicemicos (p <0,0001 para todos los análisis).
Lorcaserina redujo el riesgo de incidencia de diabetes en un 19% en pacientes con prediabetes (172 [8,5%] de 2.015 v/s  204 [10,3%] de 1.976; índice de riesgo 0,81, IC del 95% 0,66–0,99; p = 0,038) y en un 23% en pacientes sin diabetes (174 [6,7%] de 2.615 vs. 215 [8,4%] de 2.569; 0,77, 0,63–0,94; p = 0,012). Lorcaserin produjo un aumento no significativo en la tasa de logro de la normoglicemia en pacientes con prediabetes (185 [9,2%] frente a 151 [7,6%]; 1,20, 0 ,97–1,49; p = 0,093).
En pacientes con diabetes, lorcaserina produjo una reducción de 0,33% (IC 95% 0,29−0,38; p <0,0001) en la HbA1c en comparación con el placebo a 1 año, con una base promedio de 7,0%. En pacientes con diabetes al inicio del estudio, la hipoglicemia grave con complicaciones graves fue rara, pero más frecuente con lorcaserina (12 [0,4%] frente a 4 eventos [0,1%]; p = 0,054).
DISCUSIÓN: Lorcaserina es eficaz para la pérdida de peso y a diferencia de muchos otros medicamentos para la obesidad hasta la fecha, ha demostrado su seguridad para eventos  adversos cardiovasculares mayores, incluyendo muerte cardiovascular, infarto al miocardio, o accidente cerebrovascular. Además ha probado eficacia en la pérdida de peso con uso prolongado, reportamos que cuando se agrega a las intervenciones de estilo de vida, lorcaserina reduce significativamente la incidencia de diabetes, mostró una mejora no significativa en la proporción de pacientes con prediabetes que lograron normoglucemia, mostró una mejora significativa en la proporción de pacientes con diabetes logrando remisión de hiperglucemia y redujo significativamente el riesgo del outcome compuesto para complicaciones microvasculares diabéticas.
En conjunto, estos hallazgos refuerzan la noción de que la pérdida de peso moderada y duradera puede mejorar la salud cardiometabólica y apoya el papel de la  lorcaserina como terapia adyuvante en el manejo crónico del peso y el control metabólico. 
Comentado por:
Dra. Andrea Salazar Uriarte
Residente Nutrición Clínica y Diabetología del Adulto
Pontificia Universidad Católica de Chile