C-Type Natriuretic Peptide Analogue Therapy in Children with Achondroplasia.

Dic 9, 2019 | Articulo Comentado Endo-Pediatrico

Savarirayan R, Irving M, Bacino CA, Bostwick B, Charrow J, et al.
N Engl J Med. 2019 Jul 4;381(1):25-35.
http://doi.org/10.1056/NEJMoa1813446
INTRODUCCIÓN: La acondroplasia es un trastorno genético causada por mutación autosómica dominante del receptor 3 factor crecimiento fibroblastico (FGFR3). Conduce a una alteración en la proliferación y diferenciación de los condrocitos y a una alteracion en síntesis de la matriz extracelular en el cartílago de crecimiento. Péptido natriurético tipo C (PNC), codificado por NPPC, y su receptor, el receptor 2 péptido natriurético (NPR2), son potentes estimuladores de la osificacion endocondral. Reducción de la expresión Nppc o Npr2, o la falta del mismo, en ratones da como resultado un dwarfismo severo debido a una osificación endocondral deficiente. Por el contrario, la sobreexpresión de Nppc en ratones y de NPPC en modelos de enfermedad humana se caracteriza por la sobreproducción de péptido natriurético endógeno de tipo C, resultando en sobrecrecimiento esquelético sostenido.
Infusión intravenosa continua de PNC restaura el crecimiento del hueso en ratones con acondroplasia e incrementa el crecimiento de huesos largos en monos, estos hallazgos apoyan el potencial del péptido natriurético tipo C como terapia para la acondroplasia. La vosoritida es un análogo biológico del péptido natriurético tipo C, un potente estimulador de la osificación endocondral.
El objetivo principal de este estudio eran evaluar perfil seguridad y efectos adversos asociados al medicamento, para iniciar fase 3 posteriormente.  Por otra parte evaluar efecto vosoritida en la velocidad crecimiento y proporcionalidad de segmentos.
METODOS: En un estudio multinacional de fase 2, de búsqueda de dosis y estudio de extensión, se evaluó  el perfil de seguridad y efectos secundarios de vosoritida en niños (de 5 a 14 años de edad) con acondroplasia. Un total de 35 niños se inscribieron en cuatro cohortes secuenciales para recibir vosoritida a una dosis subcutánea una vez al día de 2.5 μg por kilogramo de peso corporal (8 pacientes en la cohorte 1), 7.5 μg por kilogramo (8 pacientes en la cohorte 2), 15.0 μg por kilogramo (10 pacientes en la cohorte 3), o 30.0 μg por kilogramo (9 pacientes en la cohorte 4). Después de 6 meses, la dosis en la cohorte 1 se incrementó a 7.5 μg por kilogramo y luego a 15.0 μg por kilogramo, y en la cohorte 2, la dosis se incrementó a 15.0 μg por kilogramo; los pacientes en las cohortes 3 y 4 continuaron recibiendo sus dosis iniciales. En la primera parte del estudio 30 pacientes finalizaron seguimiento, por lo que fueron incluidos en la extensión del estudio con una duración del seguimiento de 42 meses.
RESULTADOS: Durante el período de tratamiento en los estudios de búsqueda de dosis y en la extensión, ocurrieron eventos adversos en 35 de 35 pacientes (100%), eventos adversos severos en 4 de 35 pacientes (11%): apnea obstructiva del sueño grado 3 incluida,
hipertrofia amigdalina grado 1, quiste tirogloso de grado 3, y siringe grado 3. Por otra parte el efecto adverso más frecuente fue eritema en sitio inyección. La terapia se suspendió en 6 pacientes (en 1 debido a un evento adverso).
Durante los primeros 6 meses de tratamiento, se observó un aumento en la velocidad de crecimiento en la cohorte 2 (1.28 cm por año; 95% CI 0.07 a 2.48), cohorte 3 (2.01 cm por año; 95% CI 0.58 a 3.44), cohorte 4 (2.08 cm por año; 95% CI 0.30 a 3.87) pero no en la cohorte 1 (−0.37 cm por año; 95% CI −1.84 a 1.10). Posteriormente la velocidad de crecimiento anual aumentó desde línea de base en todas las cohortes durante cada 12 meses intervalo, de 1.10 a 2.34 cm por año por hasta 42 meses. Se mantuvo proporcionalidad de los segmentos corporales.
CONCLUSIONES: En los niños con acondroplasia, la administración subcutánea de vosoritida una vez al día se asoció con un perfil de efectos secundarios generalmente leves. El tratamiento resultó en un aumento sostenido en la velocidad de crecimiento anual por hasta 42 meses.
Comentado por:
Dra. Beatriz Ríos R
Residente Endocrinología Pediátrica
Pontificia Universidad Católica de Chile

Genetics of pubertal timing.

Nov 12, 2019 | Articulo Comentado Endo-Pediatrico

Zhu J, Kusa TO, Chan YM.
Curr Opin Pediatr. 2018 Aug;30(4):532-540.
http://doi.org/10.1097/MOP.0000000000000642
 
INTRODUCCIÓN: La pubertad es un período desarrollo físico y psicológico que resulta en la maduración sexual. A pesar de la fuerte heredabilidad del tiempo puberal, nuestra comprensión de la genética es limitada. En esta revisión, se discuten los avances de la genética sobre el tiempo puberal normal,  pubertad precoz central (PPC) y pubertad retrasada (PR) y los posibles mecanismos implicados.El momento de inicio de la pubertad está influenciado por factores ambientales y genéticos, éstos representan el 50-75% de la variación.
Estudios de asociación de todo el genoma (GWAS): En 2009, cuatro GWAS informaron  variantes genéticas que pueden influir en el tiempo puberal. Un GWAS en 2017 utilizó datos en 368888 mujeres para identificar 389 loci que influyen en el momento puberal. En las niñas, las variantes genéticas contribuyen más al tiempo puberal temprano que tardío, y en los niños ocurre lo contrario.
FSHR: Una serie de estudios han analizado FSHR,  gen que codifica el receptor de FSH,  variantes parecen disminuir la señalización a través del receptor. Estas variantes se han asociado con avance de crecimiento testicular en niños y la telarquia en niñas. Un estudio encontró una variante en LIN28B, el gen más fuertemente asociado con variación en el tiempo puberal. En la pubertad, la FSH estimula la producción ovárica de estradiol, que estimula el crecimiento mamario. La menarquia es un evento tardío y probablemente involucra la maduración en múltiples niveles del eje hipotalámico-pituitario-gonadal. LIN28B, actúa en el hipotálamo y afecta todos los hitos puberales, y genes como FSHR, que actúan periféricamente, afectan preferentemente a la telarquia y en menor medida la menarquia.
PUBERTAD PRECOZ CENTRAL:
MKRN3: En 2013, mutaciones en MKRN3 se plantearon como una causa genética  de la PPC en niños y niñas a partir de la secuenciación del exoma completo en múltiples familias no relacionadas. Se identificaron mutaciones con pérdida de función en MKRN3,  en casos familiares y esporádicos de PPC en varios grupos étnicos. Se ha estimado que la prevalencia de mutaciones MKRN3 es de 33-46% en casos familiares y 0,4-3,8% en casos esporádicos. MKRN3 es un gen con impronta genómica materna. Las personas que heredan una mutación MKRN3 de su padre desarrollan PPC. MKRN3 codifica una proteína similar a ubiquitinas ligasas E3, facilita la ubiquitinación que conduce a la degradación del proteasoma. MKRN3 se expresa en el hipotálamo, y tiene una influencia inhibitoria sobre la activación puberal.
DLK1: Se encontró una deleción de 14 kb en DLK1 en cuatro miembros femeninos afectados con PPC provenientes de una familia brasileña de ascendencia africana. Estudios muestran que DLK1 se expresa en el hipotálamo, y que  puede ser un regulador de la señalización de Notch, un componente importante del desarrollo neuronal de kisspeptina. Kisspeptina estimula la secreción de GnRH en el hipotálamo; por lo que DLK1 puede afectar la secreción de GnRH a través de la regulación de kisspeptina.
Kisspeptin y KISS1R: mutaciones con  ganancia de función en los genes que codifican kisspeptina y su receptor, KISS1 y KISS1R, son causas de PPC. En 2008, se identificó mutación heterocigótica en KISS1R en niña brasileña con PPC. Esta mutación condujo a una señalización intracelular prolongada después de la unión de kisspeptina.
PUBERTAD RETRASADA AUTOLIMITADA: En la pubertad retrasada autolimitada (PRA), el inicio puberal se retrasa pero ocurre espontáneamente antes de los 18 años. En contraste, en el hipogonadismo hipogonadotrópico idiopático (HHI), otra condición que se presenta con pubertad tardía, la pubertad no comienza o es incompleta en la edad adulta.
IGSF10: primer gen asociado a PRA en 76 individuos afectados de 18 familias no relacionadas. Se identificaron cuatro variantes sin sentido heterocigotas potencialmente patógenas en IGSF10 en 28 individuos con PR de 10 familias, y en 7 de estas, variantes se relacionaron completamente con pubertad tardía. IGSF10  se requiere para migración adecuada de las neuronas GnRH.
Hipogonadismo hipogonadotrópico idiopático (HHI): PRA y HHI comparten una base genética.  Un estudio reciente que utilizó la secuenciación de exoma completo para seleccionar un panel de 21 genes de HHI identificó variantes potencialmente patógenicas en pacientes con PR. Variantes en los genes TAC3 y TACR3, que codifican la neuroquinina B y su receptor, se identificaron en múltiples individuos con PR.
POTENCIALES MECANISMOS PARA REGULAR EL TIEMPO PUBERAL: la pubertad comienza en el cerebro, sin embargo, los genes identificados tienen roles potenciales en todo el eje hipotalámico-pituitario-gonadal. El primer evento fisiológico es un aumento en la secreción pulsátil de GnRH del hipotálamo; los mecanismos que determinan el momento de este evento son desconocidos. Los primeros signos como el crecimiento testicular y la telarquia, ocurren meses o años después de este aumento en secreción de GnRH. Los genes KISS1, KISS1R, TAC3 y TACR3 codifican moléculas de señalización y receptores que promueven la secreción de GnRH y funcionan como un “interruptor” puberal. Las diferencias en la actividad neuronal de GnRH o en los eventos de señalización aguas abajo podrían alterar la velocidad a la que aumentan las hormonas reproductivas después de esta activación. La capacidad de respuesta del órgano terminal a las hormonas reproductivas puede variar, cambiando así el “umbral” para el grado de actividad endocrina reproductiva necesaria para inducir las características físicas de la pubertad.
CONCLUSIÓN: La última década ha visto un progreso significativo en la identificación de genes que afectan el tiempo puberal, con el descubrimiento de variantes genéticas que afectan el tiempo puberal normal y las primeras causas monogénicas de la PPC y PR. Los estudios futuros con cohortes más grandes y diversas indudablemente identificarán genes adicionales que afectan el tiempo puberal.
Comentado por:
Dra. Claudia Lozano Canales.
Residente Endocrinología Pediátrica
Pontificia Universidad Católica de Chile.

Replacement of Male Mini-Puberty.

Ago 28, 2019 | Articulo Comentado Endo-Pediatrico

Grani G, Ramundo V, Falcone R, Lamartina L, Montesano T, Biffoni M, Giacomelli L, Sponziello M, Verrienti A, Schlumberger M, Filetti S, Durante C.
J Clin Endocrinol Metab. 2019 Jun 17
http://doi.org/10.1210/jc.2019-00962
INTRODUCCIÓN: A pesar del uso de muchas terapias cardioprotectoras y una caída concomitante en el riesgo de eventos cardiovasculares durante los últimos 20 años, la diabetes continúa aumentando el riesgo de mortalidad y eventos cardiovasculares. La importancia de saber si los fármacos que reducen la glicosilación alteran estos resultados ha justificado muchos ensayos cardiovasculares importantes en esta población. Dulaglutida es un agonista del receptor GLP1 aprobado para el tratamiento en personas con diabetes tipo 2. Comprende dos moléculas GLP1 humanas modificadas unidas covalentemente a una molécula de cadena pesada de IgG4, tiene una vida media de 5 días y se administra por vía subcutánea a dosis semanales de 0,75 mg o 1,5 mg. REWIND se diseñó para evaluar si la adición de dulaglutida al régimen de medicamentos para la diabetes de personas de mediana edad y mayores con diabetes tipo 2 reduce de manera segura la incidencia de resultados cardiovasculares en comparación con el placebo.
 
MATERIALES Y MÉTODOS: Ensayo multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, se realizó en 371 sitios en 24 países (Chile uno de ellos). Incluyó a hombres y mujeres de al menos 50 años con diabetes tipo 2, con A1c menor o igual a 9,5%, asociado a dosis estables de hipoglicemiantes orales y/o insulina basal, con antecedentes de un evento cardiovascular previo o con factores de riesgo cardiovascular.  Fueron asignados aleatoriamente (1: 1) a una inyección subcutánea semanal de dulaglutida (1.5 mg) o placebo. Los participantes fueron seguidos al menos cada 6 meses evaluando la presencia de incidentes cardiovasculares graves y otros resultados clínicos graves. El resultado primario fue la primera aparición del outcome CV compuesto; infarto de miocardio no mortal, accidente cerebrovascular no mortal o muerte por causas cardiovasculares (incluidas causas desconocidas), que se evaluó en la población por intención de tratar.
 
RESULTADOS:   de un total de 9901 participantes, 4949 recibieron Dulaglutida y 4952 placebo. Ambos grupos presentaron una edad promedio de 66,2 años y HbA1c 7,2%. Se realizó un seguimiento de 5,4 años, donde el outcome compuesto primario ocurrió en 594 (12%) participantes con una tasa de incidencia de 2,4 por 100 personas-años en el grupo de dulaglutida y en 663 (13,4%) participantes con una tasa de incidencia de 2,7 por 100 personas-año en el grupo de placebo (HR 0,88, IC 95% 0,79–0,99; p = 0,026). En los tres componentes del outcome primario compuesto, la mayor diferencia entre los grupos se observó en el número de accidentes cerebrovasculares no fatales; 158 (3,2%) participantes con una tasa de incidencia de 0,61 eventos por 100 personas-año en el grupo de dulaglutide versus 205 (4,1%) participantes con una tasa de eventos de 0,81 por 100 personas-año en el grupo placebo (HR 0,76 [0,62-0,94] p= 0,010). En esta población de personas con una duración promedio de diabetes tipo 2 de 10 años, en la cual el 25% tenía una HbA1c basal inferior al 6.6% y el 25% tenía un nivel superior al 8.1%, la dulaglutida redujo la HbA1c promedio de 0.6% más que el placebo sin aumentar la hipoglucemia. También redujo modestamente el peso, el colesterol LDL y la presión arterial sistólica, aumentó la frecuencia cardíaca modestamente y fue bien tolerado con alta adherencia.  La mortalidad por todas las causas no fue diferente entre los grupos (536 [10,8%] en el grupo de dulaglutida versus 592 [12%] en el grupo placebo; HR 0,90, IC 95% 0,80–1,01; p = 0,067). 2347 (47,4%) participantes asignados a dulaglutida informaron un evento gastrointestinal adverso durante el seguimiento en comparación con 1687 (34,1%) participantes asignados a placebo (p <0,0001).
CONCLUSIONES: En personas con diabetes tipo 2 y antecedentes de enfermedad cardiovascular previa y/o factores de riesgo cardiovascular, la inyección semanal de 1.5 mg de dulaglutida redujo el riesgo de resultados cardiovasculares en comparación con el placebo. Por cada 60 personas con diabetes tipo 2 y factores de riesgo cardiovascular adicionales que fueron tratados con dulaglutida durante una mediana de 5 a 4 años versus placebo, se evitó un evento cardiovascular. El número necesario para tratar es 18 para personas con un evento cardiovascular previo.
Comentado por:
Dra. Paulina Jofré Mendoza
Residente Nutrición y Diabetes
Pontificia Universidad Católica de Chile

Treatment with Growth Hormone in Noonan Syndrome Observed during 25 Years of KIGS: Near Adult Height and Outcome Prediction.

Jun 3, 2019 | Articulo Comentado Endo-Pediatrico, Articulos Comentados

Ranke MB, Lindberg A, Carlsson M, Camacho-Hübner C, Rooman R.
Horm Res Paediatr. 2019;91(1):46-55.
http://doi.org/10.1159/000498859
INTRODUCCIÓN: El Síndrome de Noonan (NS) (OMIM 163950) es un trastorno genético que ocurre con mayor frecuencia en forma esporádica pero también puede heredarse de manera autosómica dominante. Las variantes patogénicas conocidas están en los genes que codifican proteínas que forman parte de la vía RAS / MAPK, sin embargo, en un 25% de los pacientes no se logra encontrar un defecto genético y el diagnóstico se basa en la combinación de síntomas clínicos, en el sistema de puntuación (sistema de Van der Burgt). El tratamiento con hormona de crecimiento (GH) ha sido evaluado en varios ensayos que han demostrado mejorar la talla adulta final (AH) pero la mayoría de estos estudios fueron de tamaño limitado y ninguno tuvo el diseño de un ensayo clínico aleatorizado. A pesar de los datos limitados en AH, el tratamiento con GH está aprobado en pacientes con NS en algunos países, incluido Estados Unidos.
Objetivos: analizar la eficacia del tratamiento con GH en AH y los factores que determinan la respuesta a este tratamiento
MATERIALES Y MÉTODOS: Estudio observacional, datos recopilados de la base de datos KINGS (Base de datos de crecimiento internacional de Pfizer) años 1987 – 2012
Incluyó 613 pacientes pediátricos con NS que fueron tratados con (GH)
RESULTADOS:
Características de la población
613 pacientes, 389 (63.5%) eran hombres. El peso al nacer fue ligeramente inferior al promedio en ambos sexos, la talla media parental (MPH) fue aproximadamente un desvió estándar (DS) por debajo del promedio.
La edad al inicio del tratamiento fue de 9,6 años, las niñas eran más pequeñas que los niños en comparación con las curvas de referencias de la población general (mediana: –3,7 vs. –3,3 DS, p <0,01) La dosis utilizada fue similar en los dos géneros mediana: 0,25 – 0.27 mg/kg/semana).
En 122 casos se realizaron estudio genético, el porcentaje de hombres y mujeres con variante patogénica en el gen PTPN11 fue de 53 y 55 %, respectivamente.
En 287 pactes se realizó un test de estimulo con GH con una mediana en ng/ml, hombres: 9.9 [4.7 / 24.2] mujeres: 10.8 [4.7 / 30.0]).
Talla Adulta final
67 mujeres y 74 hombres alcanzaron durante el seguimiento AH,  la edad al inicio del tratamiento en este grupo fue 10 años en mujeres y 11 años en hombres , la AH se consideró en hombres a la edad de 18.2 años y las mujeres a los 16.5 años.
La talla adulta en DS fue significativamente mayor en los hombres que en las mujeres (mediana: -2.0 vs. -2.5 DS, p <0.01), sin embargo, cuando se corrigió por MPH, AH fue igual (mediana: –1.3 SDS) en ambos sexos.
Según las curvas de crecimiento específicas de Noonan, la AH en las mujeres fue más baja que en los hombres (mediana: 0.0 vs. 0.6 DS, p <0.05).
La ganancia total en talla después de 6.3 y 5.6 años con GH (0.27 y 0.30 mg / kg / semana) fue de 1.2 y 1.3 DS.
Factores predictores de crecimiento:

  1. a) Durante el primer año del tratamiento: Se desarrollo un algoritmo de predicción de respuesta al tratamiento en función de la edad al inicio de GH (correlación negativa), la talla al inicio del tratamiento, dosis de GH, el número de inyecciones / semana y el peso al nacer (correlaciones positivas) estos factores explicaron el 36% de la variabilidad a la respuesta durante el primer año de tratamiento.
  2. b) Talla adulta final: Se correlacionó positiva mente con la talla al inicio de la GH, la respuesta durante el primer año de tratamiento (que depende de la dosis), el peso al nacer y el sexo.

 
CONCLUSIÓN: Los modelos de predicción creados para evaluar la respuesta a GH durante el primer año de tratamiento, así como para la AH, contienen variables similares a las de otros trastornos del crecimiento tratados con GH.
Este estudio muestra que el uso de GH en pacientes con NS puede mejorar el pronóstico de AH, sin embargo, es difícil hacer una recomendación del uso universal de este tratamiento en esta población debido a la heterogeneidad genética y los riesgos neoplásicos asociados, por lo que su indicación debe ser evaluada caso a caso.
Comentado por:
Dra. María Fernanda Ochoa Molina
Residente de Endocrinología Pediátrica

Diabetes and Metabolic Syndrome in Survivors of Childhood Cancer

May 6, 2019 | Articulo Comentado Endo-Pediatrico, Articulos Comentados

Friedman DN, Tonorezos ES, Cohen P.
Horm Res Paediatr. 2019 Jan 16:1-10.
http://doi.org/10.1159/000495698
 
INTRODUCCIÓN: Los sobrevivientes de cáncer tienen un riesgo de por vida de desarrollar complicaciones relacionadas con el tratamiento. Las endocrinopatías como: diabetes y síndrome metabólico, se encuentran entre los efectos tardíos más comunes.
El propósito de este artículo es proporcionar una descripción general de la diabetes y el síndrome metabólico después de la terapia contra el cáncer durante la niñez: en los mecanismos potenciales, los factores de riesgo y las recomendaciones de detección.
 
 
DIABETES: Los sobrevivientes de cáncer infantil tienen un mayor riesgo de desarrollar diabetes y el riesgo aumenta aún más entre las personas tratadas a una edad temprana y las expuestas a radiación abdominal o radiación corporal total (RCT).
Factores de riesgo relacionados con el tratamiento

  1. a) Radiación abdominal

En un análisis de 8,599 sobrevivientes de cáncer infantil y 2,936 hermanos seleccionados al azar, los sobrevivientes expuestos a radiación abdominal se encontraban en 3,4 veces (IC 95%, 2,3–5,0; p <0.001) mayor riesgo de diabetes en comparación con los hermanos, después de ajustar por IMC. En comparación con los hermanos, los sobrevivientes de neuroblastoma y tumor de Wilms tratados con radiación abdominal tuvieron un riesgo mayor de diabetes de 6.9 y 2.1 veces, respectivamente; los individuos en estos grupos de diagnóstico que no habían estado expuestos a la radiación abdominal no tenían un mayor riesgo, lo que sugiere que el riesgo de diabetes está relacionado con el tratamiento anterior en lugar de factores específicos de la enfermedad.
La fisiopatología es por el daño inducido por la radiación en la cola del páncreas, lo que resulta en una insuficiencia pancreática. La naturaleza exacta de la relación entre la dosis de radiación y el riesgo de diabetes, sin embargo, sigue siendo cuestionada.
 

  1. b) Radiación corporal total

Existe riesgo de sufrir endocrinopatías como: deficiencia de la hormona del crecimiento, disfunción tiroidea e hipogonadismo. Estos sobrevivientes tienen un mayor riesgo de diabetes y se estima que el riesgo es 12.6 veces mayor que los hermanos después de ajustar el IMC (95% CI, 6.2–25.3, p <0.001). La hiperinsulinemia y la resistencia a la insulina son los principales mecanismos fisiopatológicos y sumado a otras endocrinopatías.  Además, muestran aumento de la masa grasa total y disminución de la masa corporal magra y muscular, a pesar de las similitudes en el IMC con los controles y también demuestran un perfil de inflamación y adipocinas alteradas (leptina superior / adiponectina inferior). La deficiencia de la hormona del crecimiento puede contribuir a la desregulación metabólica.
 

  1. c) Corticosteroides exógenos

La hiperglicemia por esteroides a menudo se resuelve después de la interrupción del tratamiento, pero se han informado hiperglicemia prolongada con progresión a diabetes. En estudio de riesgo de diabetes en sobrevivientes y los corticosteroides se asoció con una mayor prevalencia de diabetes, resistencia a la insulina y la obesidad. En otros estudios, no se encontró evidencia de una relación dosis-respuesta entre la dosis acumulativa de glucocorticoides y el sobrepeso. Por lo que se necesitan más trabajo para ver la relación entre  glucocorticoides y el riesgo de diabetes.
 
Mecanismos potenciales que subyacen al desarrollo de la diabetes
Se evaluó estado de los autoanticuerpos pancreáticos en 40 sobrevivientes de cáncer infantil expuestos a radiación abdominal. Se observó una variedad de trastornos de la glucosa y la insulina en esta investigación, ninguno de los participantes tenía más de un autoanticuerpo pancreático positivo, lo que sugiere que la autoinmunidad no es la etiología subyacente de la diabetes posterapia. En los sobrevivientes de cáncer infantil, persiste un mayor riesgo de diabetes tipo 2 después del ajuste para el IMC. Se plantea teóricamente que la radiación al abdomen daña el tejido adiposo subcutáneo abdominal y conduce a depósitos viscerales de lípidos, que se asocia con inflamación crónica de bajo grado y trastornos metabólicos, incluida la diabetes. Por lo que se requieren más estudios para determinar si la disfunción del tejido adiposo desempeña un papel clave en la contribución a la fisiopatología de la diabetes después de la radioterapia.
Screening y manejo:
Las personas expuestas a radiación abdominal o RCT deben tener control cada 2 años de glicemia o hemoglobina A1c o con mayor frecuencia si están clínicamente indicados. Sin embargo, hay algunas pruebas de que la hemoglobina A1c tiene poca sensibilidad para diagnosticar la diabetes entre los sobrevivientes, por lo tanto, se deben tener un umbral bajo para realizar pruebas de tolerancia oral a la glucosa en casos sospechosos. Todos deben ser asesorados anualmente sobre la importancia de la actividad física regular y una dieta saludable.
 
 
SÍNDROME METABÓLICO: Consiste en factores metabólicos adversos que se asocian con un mayor riesgo de diabetes tipo 2 y enfermedad cardiovascular. Estos factores son: obesidad, presión arterial elevada, intolerancia a la glucosa y dislipidemia
 
Factores de riesgo relacionados con el tratamiento
Existe una mayor prevalencia del síndrome metabólico en sobrevivientes de cáncer infantil con un riesgo que varían: 7 a 60%. El riesgo metabólico en los sobrevivientes de LLA infantil se ha descrito particularmente bien, tienen una alta prevalencia de síndrome metabólico, factores de riesgos cardiovasculares y obesidad. Y además, se encontró que la prevalencia acumulativa del síndrome metabólico aumenta con la edad; se acumula a los 20, 25, 30 y 35 años de edad fue de 1.3, 6.1, 10.8 y 22.4%, respectivamente. Un estudio francés mostró que la prevalencia del síndrome metabólico aumentó entre los sobrevivientes de leucemia infantil, en relación con los controles; sin embargo, el riesgo fue mayor entre los pacientes trasplantados con RCT, seguidos de los tratados con quimioterapia y radiación craneal. La presentación del síndrome metabólico difirió según el historial de exposición; en comparación con los controles, los receptores de radiación craneal con síndrome metabólico tenían una circunferencia de cintura más grande que los controles (109 vs. 99.6 cm; p= 0.007), mientras que los receptores de RCT tenían una circunferencia de cintura más pequeña (91 vs. 99.6 cm; p = 0.01) así como el aumento de los niveles de triglicéridos, los niveles de glucosa en ayunas y la presión arterial sistólica. Estas diferencias refleja la fisiopatología divergente del síndrome metabólico después de diferentes exposiciones al tratamiento.
 

  1. a) Contribución de otras endocrinopatías

En los sobrevivientes de cáncer infantil, las deficiencias de hormonas sexuales pueden estar presentes después de un daño directo a las gónadas debido a la exposición a agentes alquilantes en dosis altas y / o radioterapia. Si bien el efecto de estos cambios en el riesgo de síndrome metabólico en los sobrevivientes de cáncer infantil está pobremente caracterizado, estas anomalías hormonales también pueden contribuir a un fenotipo cardiometabólico adverso.
 

  1. b) Factores de estilo de vida

Estudios han demostrado que aquellos sobrevivientes de cáncer que no modifican su estilo de vida (dieta, actividad física y hábitos de fumar) tendrán más probabilidad de cumplir criterios para síndrome metabólico.
 
Screening y manejo:
Pacientes tratados con radiación craneal deben tener su altura, peso, estado nutricional y presión arterial controlados anualmente. Y los tratados con RCT deben tener un perfil de lípidos y glicemia (o hemoglobina A1c) revisadas cada 2 años o antes según alteraciones clínicamente. Todos los sobrevivientes deben ser asesorados sobre la importancia de un estilo de vida saludable.
 
 
 
CONCLUSIONES: Los sobrevivientes de cáncer infantil están en riesgo de una amplia gama de complicaciones relacionadas con el tratamiento, que pueden ocurrir muchos años después de la terapia. Si bien se han identificado factores de riesgo específicos para la disfunción metabólica: la irradiación craneal, la radiación abdominal y la RCT, los mecanismos exactos que subyacen a estos trastornos siguen sin estar claros. De manera similar, faltan datos sobre estrategias preventivas específicas para sobrevivientes y recomendaciones de tratamiento para la disfunción metabólica en esta población de alto riesgo.
 
 
 
Comentado por:
Dra. Susana González Catalán
Residente Endocrinología Pediátrica
Pontificia Universidad Católica de Chile
 

Influence of Hashimoto Thyroiditis on the Development of Thyroid Nodules and Cancer in Children and Adolescents.

Abr 1, 2019 | Articulo Comentado Endo-Pediatrico, Articulos Comentados

Radetti G, Loche S, D’Antonio V, Salerno M, Guzzetti C, Aversa T et al.
J Endocr Soc. 2019 Jan 4;3(3):607-616.
http://doi.org/10.1210/js.2018-00287
INTRODUCCIÓN: No está claro si los pacientes con tiroiditis de Hashimoto (TH) están predispuestos al desarrollo de nódulos o cáncer tiroideo, estudios realizados en adultos han tenido resultados discordantes. La patología nodular es poco frecuentes en niños (0,2 – 5,1%), pero tienen una mayor frecuencia de malignidad comparado con adultos (16% versus 2,3%). Sin embargo, el cáncer de tiroides es una condición rara en niños y adolescentes, con una tasa ajustada por edad de 0,59 por 100.000 casos aumentando a 36-40 por 100.000 casos en población expuesta a radiación. Un estudio multicéntrico realizado en Italia reporta nódulos tiroideos en 31% de los niños con TH y cáncer tiroideo en 3%, Kambalapalli encontró igual incidencia de nódulos y cáncer tiroideo en pacientes con y sin anticuerpos antiperoxidasa (antiTPOac). Por ser la TH una condición frecuente en niños, es importante aclarar su rol en el desarrollo de nódulos y cáncer de tiroides.
MÉTODOS:

  1. a) Protocolo de estudio:

Estudio retrospectivo multicéntrico. Se incluyeron 904 pacientes evaluados en centros italianos de endocrinología pediátrica entre Diciembre de 2003 y Julio de 2016. La media de seguimiento fue 4,5 años (1,2 – 12,8). El diagnóstico de TH se basó en la presencia de anticuerpos antiTPO y/o antitiroglobulina y/o patrón atípico en la ecotomografía. TSH, T4 libre y datos auxológicos se obtuvieron al diagnóstico y luego anualmente, ecotomografía tiroidea se realizó al diagnóstico y luego cada 2 años en sujetos sin nodularidad y anualmente en aquellos con nódulos. Hipotiroidismo se definió como TSH > 10mU/L con T4 libre en rango normal o bajo, mientras que hipotiroidismo subclínico se definió como TSH entre 5 y 10 mU/L y T4 libre en el rango normal.

  1. b) Ultrasonido tiroideo y Score tiroideo:

Señal hipoecogénica fue considerada patrón ecográfico típico para el diagnóstico de TH. Alteraciones en la ecogenicidad y homogeneidad del parénquima fueron cuantificados de acuerdo a sistema de score pediátrico (TS): Score 0 = normal, Score 1 = hipoecogenicidad leve parcelada, Score 2 = Hipoecogenicidad severa parcelada, Score 3 = Hipoecogenicidad leve generalizada, Score 4 = Hipoecogenicidad severa generalizada, Score 5 = casi anecoico. También se evaluó la presencia de adenopatías.

  1. c) Nódulos tiroideos:

Criterios para PAF fueron diámetro mayor a 1 cm o 0,5-1 cm con patrón ecográfico sospechoso de malignidad (nódulo sólido, calcificaciones internas, hipoecogenicidad, márgenes irregulares, alto mayor a ancho en vista transversal, ausencia de halo). Hallazgos citológicos fueron evaluados  de acuerdo al consenso italiano para la clasificación y reporte de citología tiroidea. La presencia de adenopatía cervical y la estadificación post operatoria de pacientes con cáncer fue  realizada según la 8º edición del sistema de clasificación de AJCC/TNM para cáncer diferenciado de tiroides.

  1. d) Ensayos:

Desde el 2006, TSH sérica, T4 libre, Anticuerpos antiTG y antiTPO fueron medidos por quimioluminiscencia inmunométrica, previo a esto la medición fue realizada por los centros participantes utilizando distintos métodos.

  1. e) Análisis estadístico:

Los datos son mostrados en medias y SD, diferencias entre grupos fueron analizadas usando test de t de Student, datos tiempo-evento con método de Kaplan-Meier, curvas de supervivencia con test long-rank, comparación de variables cuantitativas al diagnóstico versus última visita se realizó utilizando test de Wilcoxon para variables no paramétricas.
 
RESULTADOS:

  1. a) Función tiroidea y morfología:

Al diagnóstico, el rango de TSH fue de 0 a 1000 mU/L y de T4 libre de 0,46 a 67,4 pg/mL. 5 pacientes tenían hipertiroidismo (0,55%), 697 eran eutiroideos (77,1%), 58 tenían hipotiroidismo subclínico (6,42%) y 144 tenían hipotiroidismo (15,93%). En la última visita, 397 pacientes (43,92%) usaban levotiroxina, en estos pacientes TSH y volumen tiroideo disminuyeron durante el seguimiento, mientras el Score tiroideo aumentó indicando un empeoramiento del patrón ecográfico.
Al diagnóstico, la ecotomografía mostró nódulos tiroideos en 8,52% de los pacientes, 19 de ellos con adenopatía cervical asociada (24,6%) y el cáncer de tiroides ya estaba presente en 3 de 77 niños (0,33%). En la última visita, la frecuencia de nódulo tiroideo aumentó a 174 niños (19,2% p 0,0001), la frecuencia de adenopatía cervical a 21 niños (12,1% p 0,05) y el cáncer tiroideo a 10 niños (5,7% de los pacientes con nódulo p 0,0001). El tamaño de los nódulos permaneció estable durante el seguimiento, con pequeños cambios de volumen. Se calculó una tasa anual de nódulo tiroideo de 3,5%, la probabilidad de tener nódulos al diagnóstico es de 9,3% incrementándose a 43,9% a los 10 años.
La adenopatía cervical por ultrasonido al diagnóstico de TH estaba presente en 183 pacientes, tres de ellos ya tenían cáncer de tiroides (1,64% de los pacientes con adenopatía cervical).
La punción con aguja fina se realizó en 97 nódulos sospechosos, en total 10 casos de cáncer fueron detectados (5 varones y 5 mujeres), tres tumores (2 papilares y un papilar variante folicular) fueron identificados al diagnóstico de TH por ultrasonido y otros 7 casos (4 papilares y 3 papilares variante folicular) fueron identificados durante el seguimiento. 6 pacientes eran eutiroideos, 3 tenían hipotiroidismo subclínico y uno hipotiroidismo, en estos pacientes la TH fue diagnosticada entre los 7,9 y los 14 años de edad, todos los pacientes tenían adenopatías cervicales duras y firmes, Nódulo único fue detectado en 6 pacientes, con diámetro entre 0,8 y 3 cm., sólo un paciente tenía un nódulo menor a 1 cm de diámetro. Los nódulos tiroideos detectados durante el seguimiento mostraron crecimiento progresivo a pesar de levotiroxina. Con respecto a la citología, 4 casos fueron TIR5, tres casos TIR4 t dos fueron TIR3b. De acuerdo a la clasificación TNM, tres pacientes fueron pT1bN1aM0, dos pT2N1aM0, uno pT3N1bM0, tres pT3aN1aM0 y uno pT3N1aM0. Todos los pacientes tenían metástasis cervical y ninguno tuvo distales. Todos los pacientes con PAF normal fueron seguidos y ninguno de ellos desarrolló cáncer.

  1. b) Análisis de supervivencia de Kaplan-Meier:

El análisis muestra que el género, diabetes tipo 1, enfermedad celiaca e historia familiar de enfermedad autoinmune no influencia la aparición de nuevos nódulos tiroideos. La aparición de nuevos nódulos fue positivamente influenciada por en TS (p < 0,001), anti TPOac (p<0,05) y tratamiento con levotiroxina (p<0,05). Se encontró una correlación positiva entre los niveles de anti TPOac y el desarrollo de cáncer (p<0,01).
DISCUSIÓN: Los hallazgos muestran que la TH influencia el desarrollo de patología nodular pero no de cáncer, comparable a lo reportado en adultos. Al final del seguimiento la frecuencia de nódulos en pacientes con TH fue 19,2%, sustancialmente mayor a 0,2-5,1% reportado en niños sin TH.
10 de 904 sujetos desarrollaron cáncer (1,1%), similar a cifras reportadas de 0,67% a 3%, sin embargo, este reporte de prevalencia es variable según discrepancias étnicas o ambientales. La frecuencia de cáncer en pacientes con nódulos (5,7%) fue similar a lo reportado en algunos estudios: 6,1% en cohorte de pacientes adolescentes y adultos y 5,1% en cohorte de niños y adolescentes con TH. Debido a que el TS, antiTPOac y el tratamiento están relacionados con deterioro morfológico y funcional, se postula que el estado inflamatorio favorece el desarrollo de nódulos pero no de cáncer.
Si bien todos los pacientes con cáncer tenían linfoadenopatías cervicales, esto es frecuente en pacientes pediátricos, y también estaban presentes en un número importante de pacientes sin cáncer. Todos los tumores menos uno median sobre 1 cm. De diámetro, lo que valida esta indicación de PAF, y también se confirma la indicación de realizar PAF en nódulos menores de 1 cm de diámetro con imagen sospechosa en la ecografía  o factores de riesgo.
Los resultados muestran que hay una baja incidencia de cáncer tiroideo en niños y adolescentes con TH y ninguno con metástasis a distancia. Considerando el lento crecimiento de estos tumores se sugiere que no sería necesario seguimiento ecográfico más frecuente que de forma anual en pacientes con TH sin otros factores de riesgo, y la medición de anticuerpos anti tiroideos no tendría mayor utilidad que al diagnóstico.
Comentado por:
Dra. Paulina Schneider Ulloa
Residente Endocrinología pediátrica
Pontificia Universidad Católica de Chile