A Consensus Statement on acromegaly therapeutic outcomes
Melmed S, Bronstein MD, Chanson P, Klibanski A, Casanueva FF, Wass JAH, et al.
Nat Rev Endocrinol. 2018 Sep;14(9):552-561.
http://doi.org/10.1038/s41574-018-0058-5
INTRODUCCIÓN: La Acromegalia es una enfermedad causada por exceso en los niveles circulantes de hormona de crecimiento (GH) y factor de crecimiento insulino símil 1 (IGF1), que tipicamente deriva de un adenoma hipofisario secretor de GH. El objetivo del tratamiento debe ser normalizar niveles de GH e IGF1, así como mejorar los síntomas y signos y reducir el exceso de mortalidad asociada. El control bioquímico se logra en aproximadamente un 65% tras resección quirúrgica y en un 50% con terapia médica. El manejo de la acromegalia y sus comorbilidades es complejo y requiere un equipo multidisciplinario.
El grupo de consenso en Acromegalia presenta una actualización de las guías clínicas publicadas en 2014, expertos en manejo de la enfermedad revisaron la literatura desde dicha publicación y se efectuaron recomendaciones graduadas en sistema GRADE.
METAS DE TRATAMIENTO
Resultados bioquímicos: El objetivo del tratamiento es normalizar los niveles IGF1, lo que refleja el adecuado control de la enfermedad, disminuye el riesgo de desarrollar complicaciones y comorbilidades y el exceso de mortalidad. Existe gran variabilidad entre los distintos ensayos IGF1, diversos factores pueden influenciar los resultados. Se recomienda utilizar el mismo ensayo cuando se monitoree niveles IGF1.
Un nadir GH <1 μg/l en TTGO se definió como reflejo de cura postoperatoria, cuando se disponga de ensayos ultrasensibles se recomienda el corte de 0.4 μg/l, aunque este corte no se ha asociado a mejores resultados metabólicos ni influencia marcadamente el porcentaje de pacientes que alcanzan remisión bioquímica.
Se recomienda monitorizar el control bioquímico de la enfermedad con niveles GH e IGF1 , considerando que normalizar IGF 1 es la meta clave como reflejo del control de la enfermedad. No monitorizar niveles GH en pacientes recibiendo pegvisomant.
Volumen tumoral: Las metas clínicamente relevantes en pacientes con acromegalia y macroadenomas son reducir el tamaño tumoral y prevenir el crecimiento posterior. En la práctica clínica de rutina se recomienda cuantificar la reducción tumoral con medidas en una dimensión, más que valorar el volumen, dado que resulta más simple y es suficiente para valorar cambios significativos en la masa tumoral.
Sintomas clínicos: La prevención y el manejo de los síntomas y comorbilidades son críticos en mejorar los resultados en pacientes con acromegalia. Los eventos cardiovasculares y respiratorios son las principales causas de morbi-mortalidad. Se recomienda detectar y manejar agresivamente las comorbilidades asociadas. Se recomienda utilizar los instrumentos de reporte médico para monitorizar la actividad de la enfermedad.
RESULTADOS BIOQUÍMICOS DE LA TERAPIA MÉDICA
La terapia médica se recomienda para pacientes con enfermedad persistente pese a la resección quirúrgica del adenoma o en pacientes en que la cirugía no es apropiada. Los ligandos del receptor de somatostatina (SRL) y el agonista dopaminergico, cabergolina, se unen al receptor en el adenoma y suprimen la secreción de GH. Pegvisomant bloquea la acción periférica de GH, disminuyendo la producción de IGF1.
Ligandos del receptor de somatostatina de primera generación (Octreotide y Lanreotide) presentan una tasa de control bioquímico entre 25–55% , con eficacia similar entre ambas formulaciones de acción prolongada. Dosis más altas o más frecuentes pudieran mejorar el control bioquímico en pacientes que han respondido a terapia con SRLs, pero se encuentran inadecuadamente controlados.
SRL de segunda generación (Pasireotide LAR) presenta tasas de control bioquímico superiores a Octreotide LAR en pacientes que no han sido previamente tratados. Normaliza IGF1 en un 50%. Un 70% desarrolla hiperglicemia. Pacientes con inadecuado control utilizando SRLs de 1era generación mejoran su control bioquímico al cambiar a Pasireotide LAR. Monitorizar glicemia semanal los primeros 3 meses de uso.
Agonistas dopaminérgicos. Cabergolina en monoterapia muestra una tasa de control bioquímico de 35%. Beneficio limitado a pacientes con elevación leve de IGF1 basal, principalmente en valores IGF1 ≤1.5 veces sobre el límite normal.
Antagonistas del receptor de GH. Pegvisomant presenta una tasa de control bioquímico en monoterapia administrada de segunda línea de 60%-90%. Está aprobado para su uso en dosis 10-30 mg/ día.
RESULTADOS CLINICOS DE LA TERAPIA MÉDICA
Mortalidad: El aumento en la mortalidad se reduce en pacientes con control de la enfermedad, logrando tasas similares a la población general. Los efectos en mortalidad a largo plazo de las distintas modalidades de tratamiento (radioterapia, terapia médica) en pacientes no curados con cirugía no son claros.
Complicaciones: Patología cardiovascular se evidencia en 60% de los pacientes. Los que alcanzan un buen control bioquímico pueden mejorar estas condiciones, aunque algunas pueden persistir pese al tratamiento, por lo que se recomienda el seguimiento regular.
Las fracturas vertebrales se presentan en un 60% y pueden producirse pese al control de la enfermedad. Una DSMO normal no predice el riesgo de fractura en pacientes con acromegalia. Se recomienda evaluar con imagenes de columna vertebral al diagnóstico y anualmente después.
Un 25% presenta complicaciones respiratorias y obstrucción de la vía aerea derivadas del crecimiento óseo craneofacial y de partes blandas que, puede no ser reversible, pese a lograr el control bioquímico . Se recomienda el screening para apnea obstructiva del sueño.
Es frecuente la alteración del metabolismo de la glucosa o DM (50%), lo que se ve infrecuentemente afectado por SRLs de 1era generación, pero puede exacerbarse con pasireotide. Pegvisomant puede tener un efecto beneficioso en el metabolismo glucídico al suprimir la producción de glucosa hepática.
Pacientes con acromegalia tienen mayor riesgo de pólipos adenomatosos y cáncer colorectal. No se ha demostrado una asociación concluyente entre la frecuencia de vigilancia colonoscópica y la mortalidad específica en pacientes sin factores de riesgo adicionales por lo que se recomienda adherir al screening de población general.
VOLUMEN TUMORAL Y RESULTADOS QUIRÚRGICOS
Los SRLs reducen el tamaño tumoral a través de efectos antiproliferativos directos e indirectos. 50% de los pacientes muestran reducción del tamaño tumoral en los primeros meses de tratamiento con SRLs en forma primaria o adyuvante. Pasireotide podría tener un mayor efecto en el control tumoral que octreotide y lanreotide. Aunque el manejo preoperatorio con SRLs puede reducir el volumen tumoral y mejorar tasas de cura en pacientes con macroadenomas, el uso de rutina con este objetivo no se recomienda dado que el beneficio en los resultados postoperatorios no se ha aclarado.
Se ha reportado crecimiento tumoral asociado a terapia con Pegvisomant, particularmente en pacientes que cambian desde SRL, en muy baja frecuencia. Considerar este factor en el seguimiento y vigilar con imágenes.
Existen insuficientes datos respecto al efecto de Cabergolina sobre el volumen tumoral.
La frecuencia de seguimiento imagenológico debe ser individualizada para cada paciente. Considerar el tamaño tumoral basal y localización, la terapia médica que se utiliza y la actividad bioquímica.
PLAN PROPUESTO POR LA GUÍA
Terapia de Primera línea:
La oportunidad óptima de cura es la resección quirúrgica del adenoma por un neurocirujano experimentado. Considerar la terapia médica como primera línea si la cirugía está contraindicada o si se espera una pobre respuesta a ésta.
En caso de enfermedad persistente post cirugía se recomienda SRL de acción prolongada como terapia médica de primera línea. Se puede considerar cabergolina como terapia inicial en pacientes con IGF1 <2.5 veces el límite superior.
Terapia de segunda línea:
Se recomienda el uso de terapia adicional cuando el manejo de primera línea no logra normalizar niveles IGF1.
En pacientes que alcanzan respuesta parcial (descenso de GH y/o IGF1 ≥50%) usando SRL como terapia médica, se recomienda aumentar la dosis o frecuencia de éstos. Agregar cabergolina al SRL si IGF1 permanece modestamente elevado. Si el remanente tumoral es resecable quirúrgicamente, se puede proponer una re-intervención antes de iniciar el tratamiento con SRL.
Si no se logra el control bioquímico después de administrar la máxima dosis de SRL se debe individualizar la decisión: En caso de tumor residual relevante no susceptible de resolución quirúrgica se sugiere el paso de SRL de 1era generación a pasireotide LAR o a pegvisomant si existe un trastorno del metabolismo glucídico relevante. O mantener SRL y agregar pegvisomant.
CONSIDERACIONES ADICIONALES: Si el control bioquímico no se alcanza tras la terapia de segunda línea considerar radiocirugía estereotáctica o nueva intervención quirúrgica. El uso de Temozolomida está limitado a adenomas inusalmente agresivos o malignos.
Comentado por:
Dra. Natalia García Salazar.
Residente Endocrinología Adultos
Hospital Clínico de la Universidad de Chile.
romegaly therapeutic outcomes
Nat Rev Endocrinol. 2018 Sep;14(9):552-561.
http://doi.org/10.1038/s41574-018-0058-5
INTRODUCCIÓN: La Acromegalia es una enfermedad causada por exceso en los niveles circulantes de hormona de crecimiento (GH) y factor de crecimiento insulino símil 1 (IGF1), que tipicamente deriva de un adenoma hipofisario secretor de GH. El objetivo del tratamiento debe ser normalizar niveles de GH e IGF1, así como mejorar los síntomas y signos y reducir el exceso de mortalidad asociada. El control bioquímico se logra en aproximadamente un 65% tras resección quirúrgica y en un 50% con terapia médica. El manejo de la acromegalia y sus comorbilidades es complejo y requiere un equipo multidisciplinario.
El grupo de consenso en Acromegalia presenta una actualización de las guías clínicas publicadas en 2014, expertos en manejo de la enfermedad revisaron la literatura desde dicha publicación y se efectuaron recomendaciones graduadas en sistema GRADE.
METAS DE TRATAMIENTO
Resultados bioquímicos: El objetivo del tratamiento es normalizar los niveles IGF1, lo que refleja el adecuado control de la enfermedad, disminuye el riesgo de desarrollar complicaciones y comorbilidades y el exceso de mortalidad. Existe gran variabilidad entre los distintos ensayos IGF1, diversos factores pueden influenciar los resultados. Se recomienda utilizar el mismo ensayo cuando se monitoree niveles IGF1.
Un nadir GH <1 μg/l en TTGO se definió como reflejo de cura postoperatoria, cuando se disponga de ensayos ultrasensibles se recomienda el corte de 0.4 μg/l, aunque este corte no se ha asociado a mejores resultados metabólicos ni influencia marcadamente el porcentaje de pacientes que alcanzan remisión bioquímica.
Se recomienda monitorizar el control bioquímico de la enfermedad con niveles GH e IGF1 , considerando que normalizar IGF 1 es la meta clave como reflejo del control de la enfermedad. No monitorizar niveles GH en pacientes recibiendo pegvisomant.
Volumen tumoral: Las metas clínicamente relevantes en pacientes con acromegalia y macroadenomas son reducir el tamaño tumoral y prevenir el crecimiento posterior. En la práctica clínica de rutina se recomienda cuantificar la reducción tumoral con medidas en una dimensión, más que valorar el volumen, dado que resulta más simple y es suficiente para valorar cambios significativos en la masa tumoral.
Sintomas clínicos: La prevención y el manejo de los síntomas y comorbilidades son críticos en mejorar los resultados en pacientes con acromegalia. Los eventos cardiovasculares y respiratorios son las principales causas de morbi-mortalidad. Se recomienda detectar y manejar agresivamente las comorbilidades asociadas. Se recomienda utilizar los instrumentos de reporte médico para monitorizar la actividad de la enfermedad.
RESULTADOS BIOQUÍMICOS DE LA TERAPIA MÉDICA
La terapia médica se recomienda para pacientes con enfermedad persistente pese a la resección quirúrgica del adenoma o en pacientes en que la cirugía no es apropiada. Los ligandos del receptor de somatostatina (SRL) y el agonista dopaminergico, cabergolina, se unen al receptor en el adenoma y suprimen la secreción de GH. Pegvisomant bloquea la acción periférica de GH, disminuyendo la producción de IGF1.
Ligandos del receptor de somatostatina de primera generación (Octreotide y Lanreotide) presentan una tasa de control bioquímico entre 25–55% , con eficacia similar entre ambas formulaciones de acción prolongada. Dosis más altas o más frecuentes pudieran mejorar el control bioquímico en pacientes que han respondido a terapia con SRLs, pero se encuentran inadecuadamente controlados.
SRL de segunda generación (Pasireotide LAR) presenta tasas de control bioquímico superiores a Octreotide LAR en pacientes que no han sido previamente tratados. Normaliza IGF1 en un 50%. Un 70% desarrolla hiperglicemia. Pacientes con inadecuado control utilizando SRLs de 1era generación mejoran su control bioquímico al cambiar a Pasireotide LAR. Monitorizar glicemia semanal los primeros 3 meses de uso.
Agonistas dopaminérgicos. Cabergolina en monoterapia muestra una tasa de control bioquímico de 35%. Beneficio limitado a pacientes con elevación leve de IGF1 basal, principalmente en valores IGF1 ≤1.5 veces sobre el límite normal.
Antagonistas del receptor de GH. Pegvisomant presenta una tasa de control bioquímico en monoterapia administrada de segunda línea de 60%-90%. Está aprobado para su uso en dosis 10-30 mg/ día.
RESULTADOS CLINICOS DE LA TERAPIA MÉDICA
Mortalidad: El aumento en la mortalidad se reduce en pacientes con control de la enfermedad, logrando tasas similares a la población general. Los efectos en mortalidad a largo plazo de las distintas modalidades de tratamiento (radioterapia, terapia médica) en pacientes no curados con cirugía no son claros.
Complicaciones: Patología cardiovascular se evidencia en 60% de los pacientes. Los que alcanzan un buen control bioquímico pueden mejorar estas condiciones, aunque algunas pueden persistir pese al tratamiento, por lo que se recomienda el seguimiento regular.
Las fracturas vertebrales se presentan en un 60% y pueden producirse pese al control de la enfermedad. Una DSMO normal no predice el riesgo de fractura en pacientes con acromegalia. Se recomienda evaluar con imagenes de columna vertebral al diagnóstico y anualmente después.
Un 25% presenta complicaciones respiratorias y obstrucción de la vía aerea derivadas del crecimiento óseo craneofacial y de partes blandas que, puede no ser reversible, pese a lograr el control bioquímico . Se recomienda el screening para apnea obstructiva del sueño.
Es frecuente la alteración del metabolismo de la glucosa o DM (50%), lo que se ve infrecuentemente afectado por SRLs de 1era generación, pero puede exacerbarse con pasireotide. Pegvisomant puede tener un efecto beneficioso en el metabolismo glucídico al suprimir la producción de glucosa hepática.
Pacientes con acromegalia tienen mayor riesgo de pólipos adenomatosos y cáncer colorectal. No se ha demostrado una asociación concluyente entre la frecuencia de vigilancia colonoscópica y la mortalidad específica en pacientes sin factores de riesgo adicionales por lo que se recomienda adherir al screening de población general.
VOLUMEN TUMORAL Y RESULTADOS QUIRÚRGICOS
Los SRLs reducen el tamaño tumoral a través de efectos antiproliferativos directos e indirectos. 50% de los pacientes muestran reducción del tamaño tumoral en los primeros meses de tratamiento con SRLs en forma primaria o adyuvante. Pasireotide podría tener un mayor efecto en el control tumoral que octreotide y lanreotide. Aunque el manejo preoperatorio con SRLs puede reducir el volumen tumoral y mejorar tasas de cura en pacientes con macroadenomas, el uso de rutina con este objetivo no se recomienda dado que el beneficio en los resultados postoperatorios no se ha aclarado.
Se ha reportado crecimiento tumoral asociado a terapia con Pegvisomant, particularmente en pacientes que cambian desde SRL, en muy baja frecuencia. Considerar este factor en el seguimiento y vigilar con imágenes.
Existen insuficientes datos respecto al efecto de Cabergolina sobre el volumen tumoral.
La frecuencia de seguimiento imagenológico debe ser individualizada para cada paciente. Considerar el tamaño tumoral basal y localización, la terapia médica que se utiliza y la actividad bioquímica.
PLAN PROPUESTO POR LA GUÍA
Terapia de Primera línea:
La oportunidad óptima de cura es la resección quirúrgica del adenoma por un neurocirujano experimentado. Considerar la terapia médica como primera línea si la cirugía está contraindicada o si se espera una pobre respuesta a ésta.
En caso de enfermedad persistente post cirugía se recomienda SRL de acción prolongada como terapia médica de primera línea. Se puede considerar cabergolina como terapia inicial en pacientes con IGF1 <2.5 veces el límite superior.
Terapia de segunda línea:
Se recomienda el uso de terapia adicional cuando el manejo de primera línea no logra normalizar niveles IGF1.
En pacientes que alcanzan respuesta parcial (descenso de GH y/o IGF1 ≥50%) usando SRL como terapia médica, se recomienda aumentar la dosis o frecuencia de éstos. Agregar cabergolina al SRL si IGF1 permanece modestamente elevado. Si el remanente tumoral es resecable quirúrgicamente, se puede proponer una re-intervención antes de iniciar el tratamiento con SRL.
Si no se logra el control bioquímico después de administrar la máxima dosis de SRL se debe individualizar la decisión: En caso de tumor residual relevante no susceptible de resolución quirúrgica se sugiere el paso de SRL de 1era generación a pasireotide LAR o a pegvisomant si existe un trastorno del metabolismo glucídico relevante. O mantener SRL y agregar pegvisomant.
CONSIDERACIONES ADICIONALES: Si el control bioquímico no se alcanza tras la terapia de segunda línea considerar radiocirugía estereotáctica o nueva intervención quirúrgica. El uso de Temozolomida está limitado a adenomas inusalmente agresivos o malignos.
Comentado por:
Dra. Natalia García Salazar.
Residente Endocrinología Adultos
Hospital Clínico de la Universidad de Chile.
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