Pharmacological Management of Osteoporosis in Postmenopausal Women: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline.
Richard Eastell Clifford J RosenDennis M Black Angela M CheungM Hassan Murad Dolores Shoback.
The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, Volume 104, Issue 5, May 2019, Pages 1595–1622
https://doi.org/10.1210/jc.2019-00221
Efficacy and Safety of Empagliflozin in Renal Transplant Recipients With Posttransplant Diabetes Mellitus.
Halden TAS, Kvitne KE, Midtvedt K, Rajakumar L, Robertsen I, Brox J et al.
Diabetes Care. 2019 Mar 12. pii: dc190093.
http://doi.org/10.2337/dc19-0093
INTRODUCCIÓN: La hiperglicemia posterior al transplante renal es frecuente en los receptores, debido principalmente a las altas dosis de terapia inmunosupresora. Sin embargo, entre el 10-20% de los transplantados, sin antecedente de diabetes, desarrollan hiperglicemia persistente (llamada Diabetes Mellitus Post Transplante, PTDM), la que se asocia a un mayor riesgo cardiovascular. Los inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa 2 (SGLT2) se han convertido en el último tiempo, en el tratamiento de elección en pacientes con DM2 y alto riesgo cardiovascular, disminuyendo la HbA1c, reduciendo la presión arterial y logrando una baja del peso corporal, sin embargo se desconoce su seguridad y eficacia en pacientes con PTDM.
El objetivo del presente estudio, fue el de investigar si la empagliflozina (Inhibidor selectivo de SGLT2) puede utilizarse de manera segura, para el control glicémico, en pacientes receptores de transplante renal que desarrollan Diabetes Mellitus Post Transplante (PTDM).
MATERIAL Y MÉTODOS: Estudio prospectivo, aleatorizado, controlado con placebo y doble ciego. Los pacientes con PTDM fueron definidos como receptores de transplante renal, sin diabetes mellitus previa, que cursan con hiperglicemia persistente durante al menos 1 año luego del transplante, siguiendo los criterios de Diabetes de la ADA. Los pacientes se identificaron según las pruebas de tolerancia a la glucosa oral (PTGO) y/o los valores de HbA1c obtenidos antes y luego de 1 año del transplante renal. Un total de 49 pacientes con PTDM fueron incluidos en el estudio y randomizados para recibir 10 mg de empagliflozina o placebo, una vez al día, durante 24 semanas. Los criterios de inclusión fueron: ≥ 18 años de edad, transplantados ≥ 1 año atrás, función renal estable (< 20% de desviación en la creatinina sérica en los últimos 2 meses) y terapia inmunosupresora estable (durante al menos 3 meses previo a la inclusión). Pacientes con una tasa de filtración glomerular (TFG) estimada < 30 mL/min/1,73 m2 y embarazadas no fueron incluidas en el estudio.
El diseño del estudio incluyó 4 visitas: Al inicio y a las semanas 8, 16 y 24. Al inicio del estudio y en la semana 24, se registró el valor de PTGO, presión arterial, relación cintura-cadera (WHR), medición de la rigidez arterial, DXA (para medir la composición corporal, incluida la grasa visceral) y recolección de orina de 24 hrs. Los datos demográficos como: edad, talla, peso, hábito tabáquico, actividad y fármacos concomitantes, se registraron en los formularios de informe de casos en cada visita. Se informó a los participantes que mantuvieran su dieta y hábitos de ejercicio habituales durante el período del estudio.
La prueba de Shapiro Wilk se utilizó para controlar la distribución normal. Los datos no se distribuyeron normalmente, por lo que se utilizaron pruebas no paramétricas para la evaluación estadística. La prueba de Wilcoxon fue utilizada para comparar datos cuantitativos y la de chi-cuadrado para datos categóricos entre grupos. P ≤ 0,05 fue considerado estadísticamente significativo. Todos los análisis estadísticos se realizaron utilizando R para Windows ( versión 1.1.456).
RESULTADOS: Del total de 49 pacientes incluidos en el estudio, sólo 44 lo completaron ( 2 pacientes del grupo de la Empagliflozina fueron excluídos por infecciones repetidas del tracto urinario y urosepsis y 3 del grupo placebo por retiro del consentimiento, cáncer de colon y porque ya no cumplía criterios de PTDM). El 75% de los participantes recibió tratamiento con uno o más fármacos antidiabéticos ( DPP4, Metformina, sulfonilureas, insulina). La terapia inmunosupresora consistió en tacrolimus (n=35), ciclosporina (n=6) o everolimus (n=2), micofenolato (n=40) y prednisolona (n=43).
La mediana de cambio de HbA1c se redujo significativamente después de 24 semanas de tratamiento con empagliflozina en comparación con placebo -0.2% (-0.6, -0.1) vs. 0.1% (-0.1, 0.4). No hubo diferencias en la glicemia de ayunas (P=0,27) ni en la glicemia a las 2 hrs postcarga (P=1). El tratamiento con empagliflozina indujo una reducción significativa del peso corporal durante el período de estudio en comparación con placebo (P 0.014). El tramiento, sin embargo no cambió el índice cintura-cadera ni el porcentaje de tejido adiposo visceral. Las mediciones de presión arterial de 24 hrs no revelaron diferencias significativas entre el grupo de empagliflozina y placebo. Si bien la tasa de filtración glomerular se redujo significativamente en un inicio luego de 8 semanas de tratamiento con empagliflozina v/s placebo (P 0.05), no hubo diferencias estadísticamente significativas entre los grupos desde la semana 8 a la 24.
En general, la empagliflozina fue bien tolerada, sin eventos adversos graves informados (a excepción de un paciente que fue retirado del estudio debido a urosepsis).
DISCUSIÓN: Este trabajo es el primer estudio aleatorizado, controlado con placebo, sobre terapia con inhibidores de SGLT2 en receptores de transplante renal con PTDM. El control glicémico mejoró significativamente en comparación con placebo (especialmente en pacientes con HbA1c > 8,0%). Además, el tratamiento con empagliflozina se asoció con una reducción concomitante del peso corporal luego de 24 semanas del tratamiento. Los autores sugieren precaución cuando se considera el uso de inhibidores de SGLT2 en pacientes receptores de transplante renal con antecedente de infecciones recurrentes del tracto urinario. Pese a que la empagliflozina reduce la presión arterial en pacientes con DM2, no se pudo demostrar tal efecto en el presente estudio. Ésto podría explicarse porque la HTA en pacientes transplantados tiene mecanismos patogénicos adicionales (por ej: relacionados con la terapia inmunosupresora).
El uso de empagliflozina se asoció a aumento de hemoglobina y hematocrito, lo que sería de particular relevancia para pacientes con PTDM. Se ha especulado que el aumento de hematocrito puede mediar en un metabolismo aeróbico más favorable. Por otro lado, redujo las concentraciones plasmáticas de ácido úrico (lo que también puede tener un impacto positivo en el riesgo cardiovascular). Las limitaciones del estudio incluyen: tamaño de muestra relativamente pequeño y un endpoint primario preespecificado que no fue posible analizar debido a un error técnico. Sin embargo, su principal fuerza es el diseño: prospectivo, aleatorizado, controlado con placebo y doble ciego.
CONCLUSIONES: La empagliflozina mejora el control glicémico en comparación con placebo, con una reducción concomitante del peso corporal, en los receptores de transplante renal con PTDM. El tratamiento fue bien tolerado, aparentemente sin interacciones farmacocinéticas relevantes con la terapia inmunosupresora. Por lo tanto, podría considerarse como una nueva opción de tratamiento para este grupo de pacientes en un futuro (pese a que aún se requieren más estudios al respecto).
Comentado por:
Dr. Esteban Pinto Kaliski
Residente Diabetes de Adultos
Hospital Clínico Universidad de Chile
Diabetes Care. 2019 Mar 12. pii: dc190093.
http://doi.org/10.2337/dc19-0093
INTRODUCCIÓN: La hiperglicemia posterior al transplante renal es frecuente en los receptores, debido principalmente a las altas dosis de terapia inmunosupresora. Sin embargo, entre el 10-20% de los transplantados, sin antecedente de diabetes, desarrollan hiperglicemia persistente (llamada Diabetes Mellitus Post Transplante, PTDM), la que se asocia a un mayor riesgo cardiovascular. Los inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa 2 (SGLT2) se han convertido en el último tiempo, en el tratamiento de elección en pacientes con DM2 y alto riesgo cardiovascular, disminuyendo la HbA1c, reduciendo la presión arterial y logrando una baja del peso corporal, sin embargo se desconoce su seguridad y eficacia en pacientes con PTDM.
El objetivo del presente estudio, fue el de investigar si la empagliflozina (Inhibidor selectivo de SGLT2) puede utilizarse de manera segura, para el control glicémico, en pacientes receptores de transplante renal que desarrollan Diabetes Mellitus Post Transplante (PTDM).
MATERIAL Y MÉTODOS: Estudio prospectivo, aleatorizado, controlado con placebo y doble ciego. Los pacientes con PTDM fueron definidos como receptores de transplante renal, sin diabetes mellitus previa, que cursan con hiperglicemia persistente durante al menos 1 año luego del transplante, siguiendo los criterios de Diabetes de la ADA. Los pacientes se identificaron según las pruebas de tolerancia a la glucosa oral (PTGO) y/o los valores de HbA1c obtenidos antes y luego de 1 año del transplante renal. Un total de 49 pacientes con PTDM fueron incluidos en el estudio y randomizados para recibir 10 mg de empagliflozina o placebo, una vez al día, durante 24 semanas. Los criterios de inclusión fueron: ≥ 18 años de edad, transplantados ≥ 1 año atrás, función renal estable (< 20% de desviación en la creatinina sérica en los últimos 2 meses) y terapia inmunosupresora estable (durante al menos 3 meses previo a la inclusión). Pacientes con una tasa de filtración glomerular (TFG) estimada < 30 mL/min/1,73 m2 y embarazadas no fueron incluidas en el estudio.
El diseño del estudio incluyó 4 visitas: Al inicio y a las semanas 8, 16 y 24. Al inicio del estudio y en la semana 24, se registró el valor de PTGO, presión arterial, relación cintura-cadera (WHR), medición de la rigidez arterial, DXA (para medir la composición corporal, incluida la grasa visceral) y recolección de orina de 24 hrs. Los datos demográficos como: edad, talla, peso, hábito tabáquico, actividad y fármacos concomitantes, se registraron en los formularios de informe de casos en cada visita. Se informó a los participantes que mantuvieran su dieta y hábitos de ejercicio habituales durante el período del estudio.
La prueba de Shapiro Wilk se utilizó para controlar la distribución normal. Los datos no se distribuyeron normalmente, por lo que se utilizaron pruebas no paramétricas para la evaluación estadística. La prueba de Wilcoxon fue utilizada para comparar datos cuantitativos y la de chi-cuadrado para datos categóricos entre grupos. P ≤ 0,05 fue considerado estadísticamente significativo. Todos los análisis estadísticos se realizaron utilizando R para Windows ( versión 1.1.456).
RESULTADOS: Del total de 49 pacientes incluidos en el estudio, sólo 44 lo completaron ( 2 pacientes del grupo de la Empagliflozina fueron excluídos por infecciones repetidas del tracto urinario y urosepsis y 3 del grupo placebo por retiro del consentimiento, cáncer de colon y porque ya no cumplía criterios de PTDM). El 75% de los participantes recibió tratamiento con uno o más fármacos antidiabéticos ( DPP4, Metformina, sulfonilureas, insulina). La terapia inmunosupresora consistió en tacrolimus (n=35), ciclosporina (n=6) o everolimus (n=2), micofenolato (n=40) y prednisolona (n=43).
La mediana de cambio de HbA1c se redujo significativamente después de 24 semanas de tratamiento con empagliflozina en comparación con placebo -0.2% (-0.6, -0.1) vs. 0.1% (-0.1, 0.4). No hubo diferencias en la glicemia de ayunas (P=0,27) ni en la glicemia a las 2 hrs postcarga (P=1). El tratamiento con empagliflozina indujo una reducción significativa del peso corporal durante el período de estudio en comparación con placebo (P 0.014). El tramiento, sin embargo no cambió el índice cintura-cadera ni el porcentaje de tejido adiposo visceral. Las mediciones de presión arterial de 24 hrs no revelaron diferencias significativas entre el grupo de empagliflozina y placebo. Si bien la tasa de filtración glomerular se redujo significativamente en un inicio luego de 8 semanas de tratamiento con empagliflozina v/s placebo (P 0.05), no hubo diferencias estadísticamente significativas entre los grupos desde la semana 8 a la 24.
En general, la empagliflozina fue bien tolerada, sin eventos adversos graves informados (a excepción de un paciente que fue retirado del estudio debido a urosepsis).
DISCUSIÓN: Este trabajo es el primer estudio aleatorizado, controlado con placebo, sobre terapia con inhibidores de SGLT2 en receptores de transplante renal con PTDM. El control glicémico mejoró significativamente en comparación con placebo (especialmente en pacientes con HbA1c > 8,0%). Además, el tratamiento con empagliflozina se asoció con una reducción concomitante del peso corporal luego de 24 semanas del tratamiento. Los autores sugieren precaución cuando se considera el uso de inhibidores de SGLT2 en pacientes receptores de transplante renal con antecedente de infecciones recurrentes del tracto urinario. Pese a que la empagliflozina reduce la presión arterial en pacientes con DM2, no se pudo demostrar tal efecto en el presente estudio. Ésto podría explicarse porque la HTA en pacientes transplantados tiene mecanismos patogénicos adicionales (por ej: relacionados con la terapia inmunosupresora).
El uso de empagliflozina se asoció a aumento de hemoglobina y hematocrito, lo que sería de particular relevancia para pacientes con PTDM. Se ha especulado que el aumento de hematocrito puede mediar en un metabolismo aeróbico más favorable. Por otro lado, redujo las concentraciones plasmáticas de ácido úrico (lo que también puede tener un impacto positivo en el riesgo cardiovascular). Las limitaciones del estudio incluyen: tamaño de muestra relativamente pequeño y un endpoint primario preespecificado que no fue posible analizar debido a un error técnico. Sin embargo, su principal fuerza es el diseño: prospectivo, aleatorizado, controlado con placebo y doble ciego.
CONCLUSIONES: La empagliflozina mejora el control glicémico en comparación con placebo, con una reducción concomitante del peso corporal, en los receptores de transplante renal con PTDM. El tratamiento fue bien tolerado, aparentemente sin interacciones farmacocinéticas relevantes con la terapia inmunosupresora. Por lo tanto, podría considerarse como una nueva opción de tratamiento para este grupo de pacientes en un futuro (pese a que aún se requieren más estudios al respecto).
Comentado por:
Dr. Esteban Pinto Kaliski
Residente Diabetes de Adultos
Hospital Clínico Universidad de Chile
A Copeptin-Based Approach in the Diagnosis of Diabetes Insipidus.
A Copeptin-Based Approach in the Diagnosis of Diabetes Insipidus.
Fenske W, Refardt J, Chifu I, Schnyder I, Winzeler B, Drummond J, et al.
N Engl J Med. 2018 Aug 2;379(5):428-439.
http://doi.org/10.1056/NEJMoa1803760
INTRODUCCIÓN: La determinación de un diagnóstico preciso en pacientes con poliuria hipotónica es un problema frecuente en la práctica clínica. Se debe descartar al inicio del estudio, la poliuria osmótica. El test de restricción hídrica mide indirectamente la concentración máxima urinaria durante la restricción prolongada de líquidos orales y la respuesta renal a la administración de desmopresina.
Es conceptualmente simple, pero las dificultades en la interpretación son comunes. Intentos anteriores para mejorar el diagnóstico de trastornos poliúricos con medición directa de arginina vasopresina plasmática (AVP) fallaron en la práctica clínica, en gran parte debido a las dificultades técnicas de medir AVP. Copeptina, el segmento C-terminal de la prohormona AVP, es sustituto de AVP con alta estabilidad ex vivo, fácil de medir.
OBJETIVO: Evaluar el rendimiento diagnóstico de la prueba de medición de copeptina estimulada osmóticamente por restricción hídrica o por infusión salina hipertónica en comparación con la prueba de restricción hídrica (medición indirecta) habitual.
MÉTODOS: Estudio prospectivo multicéntrico, 11 centros médicos terciarios de Suiza, Alemania y Brasil desde Julio 2013 a Septiembre 2017. Muestra: 156 pacientes mayores de 16 años de edad (15 pacientes excluidos), débito urinario > 50 ml por kg peso corporal en 24 hrs, osmolalidad urinaria <800 mOsm por kilogramo o con diagnóstico confirmado de diabetes insípida central (DIC). Datos basales: historia clínica, exámenes generales, RM cerebral. Se suspendieron fármacos diuréticos y antidiuréticos, alcohol y tabaco. Se realizaron prueba de restricción hídrica y de infusión salina hipertónica (SS 3%) en días separados, hospitalizados, bajo protocolos estrictos de realización y criterios de suspensión para ambas. Después de que los pacientes completaron ambas pruebas, fueron dados de alta del hospital con un diagnóstico preliminar y recomendación de tratamiento basada en la mejor práctica clínica actual. Se programó control 3 meses más tarde para evaluar la respuesta al tratamiento y resultados clínicos y para reevaluar la precisión del diagnóstico preliminar.
Criterios diagnósticos:
Fenske W, Refardt J, Chifu I, Schnyder I, Winzeler B, Drummond J, et al.
N Engl J Med. 2018 Aug 2;379(5):428-439.
http://doi.org/10.1056/NEJMoa1803760
INTRODUCCIÓN: La determinación de un diagnóstico preciso en pacientes con poliuria hipotónica es un problema frecuente en la práctica clínica. Se debe descartar al inicio del estudio, la poliuria osmótica. El test de restricción hídrica mide indirectamente la concentración máxima urinaria durante la restricción prolongada de líquidos orales y la respuesta renal a la administración de desmopresina.
Es conceptualmente simple, pero las dificultades en la interpretación son comunes. Intentos anteriores para mejorar el diagnóstico de trastornos poliúricos con medición directa de arginina vasopresina plasmática (AVP) fallaron en la práctica clínica, en gran parte debido a las dificultades técnicas de medir AVP. Copeptina, el segmento C-terminal de la prohormona AVP, es sustituto de AVP con alta estabilidad ex vivo, fácil de medir.
OBJETIVO: Evaluar el rendimiento diagnóstico de la prueba de medición de copeptina estimulada osmóticamente por restricción hídrica o por infusión salina hipertónica en comparación con la prueba de restricción hídrica (medición indirecta) habitual.
MÉTODOS: Estudio prospectivo multicéntrico, 11 centros médicos terciarios de Suiza, Alemania y Brasil desde Julio 2013 a Septiembre 2017. Muestra: 156 pacientes mayores de 16 años de edad (15 pacientes excluidos), débito urinario > 50 ml por kg peso corporal en 24 hrs, osmolalidad urinaria <800 mOsm por kilogramo o con diagnóstico confirmado de diabetes insípida central (DIC). Datos basales: historia clínica, exámenes generales, RM cerebral. Se suspendieron fármacos diuréticos y antidiuréticos, alcohol y tabaco. Se realizaron prueba de restricción hídrica y de infusión salina hipertónica (SS 3%) en días separados, hospitalizados, bajo protocolos estrictos de realización y criterios de suspensión para ambas. Después de que los pacientes completaron ambas pruebas, fueron dados de alta del hospital con un diagnóstico preliminar y recomendación de tratamiento basada en la mejor práctica clínica actual. Se programó control 3 meses más tarde para evaluar la respuesta al tratamiento y resultados clínicos y para reevaluar la precisión del diagnóstico preliminar.
Criterios diagnósticos:
- Test restricción hídrica
| DIC completa | DIC parcial | Polidipsia primaria | |
| Osmolalidad urinaria máxima | <300mOsm/kg | 300-800 mOsm/kg | 300-800 mOsm/kg |
| Aumento osmolalidad urinaria post desmopresina | >50% | 9-50% | <9% |
- Copeptina plasmática estimulada por restricción hídrica
| DIC completa | DIC parcial | Polidipsia primaria | |
| Copeptina estimulada pmol/L/natremia final | – | <0,02 pmol/L | >0.02 pmol/L |
| Copeptina basal pmol/L | <2,6 pmol/L | – | – |
- Copeptina plasmática estimulada por infusión de solución salina hipertónica
DIC completa o parcial: <4,9 pmol/L
Polidipsia primaria: >4,9 pmol/L
En ausencia de un estándar de diagnóstico, el diagnóstico final de referencia se determinó después del estudio completado por dos expertos en Endocrinología, que desconocían los niveles de copeptina.
RESULTADOS:
Características basales de los pacientes: Historia médica de tumor cerebral, cirugía transesfenoidal, hipopituitarismo, alteraciones en RM, fueron más frecuentes en pces con DI completa-DI parcial vs desórdenes psiquiátricos en polidipsia primaria.
Laboratorio basal: Natremia media DI completa 142 meq/l, DI parcial 143 meq/l , PP 141 meq/l. DI completa Osm media plasmática 291 mOsm/kg, DI parcial 294 mOsm/l, PP 287 mOsm/kg. DI completa Osm media urinaria 176, DI parcial 421, PP 408 mOsm/kg.
Comparación diagnóstica entre pruebas:
PP vs DIC: precisión diagnóstica 96.5% (95% IC) para la prueba copeptina estimulada con SS 3% con corte >4,9 pmol/L. Sensibilidad 98.3% (95% IC) para copeptina estimulada por restricción hídrica. Especificidad y VPP 100% para copeptina estimulada por SS 3%. VPN 96.4% (95% IC) para prueba copeptina estimulada con SS 3% con corte > 6,5 pmol/L.
PP vs DIC parcial: precisión diagnóstica 95.2% (95% IC) para prueba copeptina estimulada con SS 3% con corte >4,9 pmol/L. Sensibilidad 95.7% (95% IC) para copeptina estimulada por restricción hídrica. Especificidad y VPP 100% para copeptina estimulada por SS 3%. VPN 96,4% (95% IC) para prueba copeptina estimulada con SS 3% con corte > 6,5 pmol/L.
El nivel de copeptina medido después de la infusión de SS 3%, distingue con mayor precisión polidipsia primaria de diabetes insípida central que la prueba de privación de agua con o sin medición de copeptina. El nivel de corte de copeptina preespecificado estimulado por solución salina hipertónica de más de 4.9 pmol por litro tenía un 93.2% de sensibilidad (IC 95%, 83.5 a 98.1) y 100% especificidad (IC 95%, 95.5 a 100.0) para discriminar entre la PP y DIC, con una área bajo de la curva discriminación de 0,97 (IC 95%, 0,93 a 1,00). El nivel de corte de copeptina más preciso fue 6.5 pmol/L con una precisión diagnóstica de 97.9% (95% CI, 93.9 a 99.6), sensibilidad del 94.9% (95% CI, 85.9 a 98.9), y especificidad del 100% (IC 95%, 95.5 a 100.0).
DISCUSIÓN: Este estudio prospectivo multicéntrico demostró que la copeptina estimulada con solución salina hipertónica fue superior a la restricción hídrica para distinguir la poliuria debida a polidipsia primaria de poliuria debido a DIC. Sin embargo, la superioridad postulada de copeptina estimulada por privación de agua a la privación de agua por sí sola, no podría ser confirmado en este estudio. La precisión diagnóstica del test de restricción hídrica (aprox. 70% en nuestro estudio) es consistente con hallazgos previos en estudios más pequeños. Aproximadamente un 30% de los pacientes con polidipsia primaria recibieron incorrectamente un diagnóstico de diabetes insípida central.
En nuestro estudio, la medición de los niveles de copeptina estimulados por restricción hídrica no mejoraron la discriminación diagnóstica (73% de los pacientes no lograron hiperosmolalidad después de 16 horas de privación de líquidos).
Se observaron más efectos adversos con la solución salina hipertónica que con privación de agua. Duración promedio del test con SS 3% 3.1 hrs vs 20 hrs de restricción hídrica.
Comentado por:
Dra. Angela Garrido Maldonado
Residente Endocrinología adulto
Hospital Clínico Universidad de Chile
Influence of Hashimoto Thyroiditis on the Development of Thyroid Nodules and Cancer in Children and Adolescents.
Radetti G, Loche S, D’Antonio V, Salerno M, Guzzetti C, Aversa T et al.
J Endocr Soc. 2019 Jan 4;3(3):607-616.
http://doi.org/10.1210/js.2018-00287
INTRODUCCIÓN: No está claro si los pacientes con tiroiditis de Hashimoto (TH) están predispuestos al desarrollo de nódulos o cáncer tiroideo, estudios realizados en adultos han tenido resultados discordantes. La patología nodular es poco frecuentes en niños (0,2 – 5,1%), pero tienen una mayor frecuencia de malignidad comparado con adultos (16% versus 2,3%). Sin embargo, el cáncer de tiroides es una condición rara en niños y adolescentes, con una tasa ajustada por edad de 0,59 por 100.000 casos aumentando a 36-40 por 100.000 casos en población expuesta a radiación. Un estudio multicéntrico realizado en Italia reporta nódulos tiroideos en 31% de los niños con TH y cáncer tiroideo en 3%, Kambalapalli encontró igual incidencia de nódulos y cáncer tiroideo en pacientes con y sin anticuerpos antiperoxidasa (antiTPOac). Por ser la TH una condición frecuente en niños, es importante aclarar su rol en el desarrollo de nódulos y cáncer de tiroides.
MÉTODOS:
J Endocr Soc. 2019 Jan 4;3(3):607-616.
http://doi.org/10.1210/js.2018-00287
INTRODUCCIÓN: No está claro si los pacientes con tiroiditis de Hashimoto (TH) están predispuestos al desarrollo de nódulos o cáncer tiroideo, estudios realizados en adultos han tenido resultados discordantes. La patología nodular es poco frecuentes en niños (0,2 – 5,1%), pero tienen una mayor frecuencia de malignidad comparado con adultos (16% versus 2,3%). Sin embargo, el cáncer de tiroides es una condición rara en niños y adolescentes, con una tasa ajustada por edad de 0,59 por 100.000 casos aumentando a 36-40 por 100.000 casos en población expuesta a radiación. Un estudio multicéntrico realizado en Italia reporta nódulos tiroideos en 31% de los niños con TH y cáncer tiroideo en 3%, Kambalapalli encontró igual incidencia de nódulos y cáncer tiroideo en pacientes con y sin anticuerpos antiperoxidasa (antiTPOac). Por ser la TH una condición frecuente en niños, es importante aclarar su rol en el desarrollo de nódulos y cáncer de tiroides.
MÉTODOS:
- a) Protocolo de estudio:
Estudio retrospectivo multicéntrico. Se incluyeron 904 pacientes evaluados en centros italianos de endocrinología pediátrica entre Diciembre de 2003 y Julio de 2016. La media de seguimiento fue 4,5 años (1,2 – 12,8). El diagnóstico de TH se basó en la presencia de anticuerpos antiTPO y/o antitiroglobulina y/o patrón atípico en la ecotomografía. TSH, T4 libre y datos auxológicos se obtuvieron al diagnóstico y luego anualmente, ecotomografía tiroidea se realizó al diagnóstico y luego cada 2 años en sujetos sin nodularidad y anualmente en aquellos con nódulos. Hipotiroidismo se definió como TSH > 10mU/L con T4 libre en rango normal o bajo, mientras que hipotiroidismo subclínico se definió como TSH entre 5 y 10 mU/L y T4 libre en el rango normal.
- b) Ultrasonido tiroideo y Score tiroideo:
Señal hipoecogénica fue considerada patrón ecográfico típico para el diagnóstico de TH. Alteraciones en la ecogenicidad y homogeneidad del parénquima fueron cuantificados de acuerdo a sistema de score pediátrico (TS): Score 0 = normal, Score 1 = hipoecogenicidad leve parcelada, Score 2 = Hipoecogenicidad severa parcelada, Score 3 = Hipoecogenicidad leve generalizada, Score 4 = Hipoecogenicidad severa generalizada, Score 5 = casi anecoico. También se evaluó la presencia de adenopatías.
- c) Nódulos tiroideos:
Criterios para PAF fueron diámetro mayor a 1 cm o 0,5-1 cm con patrón ecográfico sospechoso de malignidad (nódulo sólido, calcificaciones internas, hipoecogenicidad, márgenes irregulares, alto mayor a ancho en vista transversal, ausencia de halo). Hallazgos citológicos fueron evaluados de acuerdo al consenso italiano para la clasificación y reporte de citología tiroidea. La presencia de adenopatía cervical y la estadificación post operatoria de pacientes con cáncer fue realizada según la 8º edición del sistema de clasificación de AJCC/TNM para cáncer diferenciado de tiroides.
- d) Ensayos:
Desde el 2006, TSH sérica, T4 libre, Anticuerpos antiTG y antiTPO fueron medidos por quimioluminiscencia inmunométrica, previo a esto la medición fue realizada por los centros participantes utilizando distintos métodos.
- e) Análisis estadístico:
Los datos son mostrados en medias y SD, diferencias entre grupos fueron analizadas usando test de t de Student, datos tiempo-evento con método de Kaplan-Meier, curvas de supervivencia con test long-rank, comparación de variables cuantitativas al diagnóstico versus última visita se realizó utilizando test de Wilcoxon para variables no paramétricas.
RESULTADOS:
- a) Función tiroidea y morfología:
Al diagnóstico, el rango de TSH fue de 0 a 1000 mU/L y de T4 libre de 0,46 a 67,4 pg/mL. 5 pacientes tenían hipertiroidismo (0,55%), 697 eran eutiroideos (77,1%), 58 tenían hipotiroidismo subclínico (6,42%) y 144 tenían hipotiroidismo (15,93%). En la última visita, 397 pacientes (43,92%) usaban levotiroxina, en estos pacientes TSH y volumen tiroideo disminuyeron durante el seguimiento, mientras el Score tiroideo aumentó indicando un empeoramiento del patrón ecográfico.
Al diagnóstico, la ecotomografía mostró nódulos tiroideos en 8,52% de los pacientes, 19 de ellos con adenopatía cervical asociada (24,6%) y el cáncer de tiroides ya estaba presente en 3 de 77 niños (0,33%). En la última visita, la frecuencia de nódulo tiroideo aumentó a 174 niños (19,2% p 0,0001), la frecuencia de adenopatía cervical a 21 niños (12,1% p 0,05) y el cáncer tiroideo a 10 niños (5,7% de los pacientes con nódulo p 0,0001). El tamaño de los nódulos permaneció estable durante el seguimiento, con pequeños cambios de volumen. Se calculó una tasa anual de nódulo tiroideo de 3,5%, la probabilidad de tener nódulos al diagnóstico es de 9,3% incrementándose a 43,9% a los 10 años.
La adenopatía cervical por ultrasonido al diagnóstico de TH estaba presente en 183 pacientes, tres de ellos ya tenían cáncer de tiroides (1,64% de los pacientes con adenopatía cervical).
La punción con aguja fina se realizó en 97 nódulos sospechosos, en total 10 casos de cáncer fueron detectados (5 varones y 5 mujeres), tres tumores (2 papilares y un papilar variante folicular) fueron identificados al diagnóstico de TH por ultrasonido y otros 7 casos (4 papilares y 3 papilares variante folicular) fueron identificados durante el seguimiento. 6 pacientes eran eutiroideos, 3 tenían hipotiroidismo subclínico y uno hipotiroidismo, en estos pacientes la TH fue diagnosticada entre los 7,9 y los 14 años de edad, todos los pacientes tenían adenopatías cervicales duras y firmes, Nódulo único fue detectado en 6 pacientes, con diámetro entre 0,8 y 3 cm., sólo un paciente tenía un nódulo menor a 1 cm de diámetro. Los nódulos tiroideos detectados durante el seguimiento mostraron crecimiento progresivo a pesar de levotiroxina. Con respecto a la citología, 4 casos fueron TIR5, tres casos TIR4 t dos fueron TIR3b. De acuerdo a la clasificación TNM, tres pacientes fueron pT1bN1aM0, dos pT2N1aM0, uno pT3N1bM0, tres pT3aN1aM0 y uno pT3N1aM0. Todos los pacientes tenían metástasis cervical y ninguno tuvo distales. Todos los pacientes con PAF normal fueron seguidos y ninguno de ellos desarrolló cáncer.
- b) Análisis de supervivencia de Kaplan-Meier:
El análisis muestra que el género, diabetes tipo 1, enfermedad celiaca e historia familiar de enfermedad autoinmune no influencia la aparición de nuevos nódulos tiroideos. La aparición de nuevos nódulos fue positivamente influenciada por en TS (p < 0,001), anti TPOac (p<0,05) y tratamiento con levotiroxina (p<0,05). Se encontró una correlación positiva entre los niveles de anti TPOac y el desarrollo de cáncer (p<0,01).
DISCUSIÓN: Los hallazgos muestran que la TH influencia el desarrollo de patología nodular pero no de cáncer, comparable a lo reportado en adultos. Al final del seguimiento la frecuencia de nódulos en pacientes con TH fue 19,2%, sustancialmente mayor a 0,2-5,1% reportado en niños sin TH.
10 de 904 sujetos desarrollaron cáncer (1,1%), similar a cifras reportadas de 0,67% a 3%, sin embargo, este reporte de prevalencia es variable según discrepancias étnicas o ambientales. La frecuencia de cáncer en pacientes con nódulos (5,7%) fue similar a lo reportado en algunos estudios: 6,1% en cohorte de pacientes adolescentes y adultos y 5,1% en cohorte de niños y adolescentes con TH. Debido a que el TS, antiTPOac y el tratamiento están relacionados con deterioro morfológico y funcional, se postula que el estado inflamatorio favorece el desarrollo de nódulos pero no de cáncer.
Si bien todos los pacientes con cáncer tenían linfoadenopatías cervicales, esto es frecuente en pacientes pediátricos, y también estaban presentes en un número importante de pacientes sin cáncer. Todos los tumores menos uno median sobre 1 cm. De diámetro, lo que valida esta indicación de PAF, y también se confirma la indicación de realizar PAF en nódulos menores de 1 cm de diámetro con imagen sospechosa en la ecografía o factores de riesgo.
Los resultados muestran que hay una baja incidencia de cáncer tiroideo en niños y adolescentes con TH y ninguno con metástasis a distancia. Considerando el lento crecimiento de estos tumores se sugiere que no sería necesario seguimiento ecográfico más frecuente que de forma anual en pacientes con TH sin otros factores de riesgo, y la medición de anticuerpos anti tiroideos no tendría mayor utilidad que al diagnóstico.
Comentado por:
Dra. Paulina Schneider Ulloa
Residente Endocrinología pediátrica
Pontificia Universidad Católica de Chile
Recomendaciones para el uso correcto de densitometría ósea en la práctica clínica. Consenso de la Sociedad Chilena de Endocrinología y Diabetes
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