Macimorelin as a Diagnostic Test for Adult GH Deficiency

Dic 10, 2018 | Articulo Comentado Endo-Adulto, Articulos Comentados

Garcia JM, Biller BMK, Korbonits M, Popovic V, Luger A, Strasburger CJ, et al.
J Clin Endocrinol Metab. 2018 Aug 1;103(8):3083-3093.   
http://doi.org/10.1210/jc.2018-00665
INTRODUCCIÓN: Introducción: El diagnóstico de deficiencia de GH en adultos es desafiante y a menudo requiere confirmación con una prueba de estimulación con GH (GHST). La prueba de tolerancia a la insulina (ITT) se considera el estándar de referencia GHST, pero requiere mucho trabajo, puede causar hipoglucemia grave y está contraindicada para ciertos pacientes. Macimorelina, un secretagogo de GH activo por vía oral, podría usarse para diagnosticar la AGHD midiendo los niveles de GH estimulados después de una dosis oral.
El presente ensayo se diseñó para validar el uso de una prueba de macimorelina oral de dosis única para el diagnóstico de AGHD usando el ITT como el comparador. El objetivo secundario fue caracterizar la seguridad de la macimorelina en este entorno.
MATERIAL Y MÉTODOS: Los sujetos con probabilidad alta (grupo A) (n = 38) se definió como aquellos con una lesión hipotalámica o pituitaria estructural y bajos niveles de IGF-1, tres o más deficiencias de hormona pituitaria y niveles bajos de IGF-1, o GHD de inicio en la infancia con lesiones estructurales y bajo IGF- 1 niveles, intermedia (Grupo B) (n = 37) definido si no cumplían los criterios para el grupo A o C. y baja (grupo C) (n = 39) se definió como aquellos con un factor de riesgo para AGHD, como antecedentes de lesión cerebral traumática distante, solo una deficiencia de hormona pituitaria o GHD aislada de inicio en la infancia. Controles sanos y emparejados (n = 25) se incluyeron en el análisis de eficacia.
Los sujetos fueron asignados al azar a una secuencia de ambas pruebas (macizorelina GHST seguida de ITT o viceversa) realizada con 7 a 30 días de diferencia, después de ayunar durante 8 horas antes del inicio de la prueba y continuó durante toda la prueba.
RESULTADOS: Después de la primera prueba, el 99% de las pruebas de macimorelin y el 82% de las ITT fueron evaluables. Usando niveles de corte de GH de 2.8 ng / mL para macimorelina y 5.1 ng / mL para ITT, el acuerdo negativo fue de 95.38% (95% CI, 87% a 99%), el acuerdo positivo fue de 74.32% (95% CI, 63% a 84%), la sensibilidad fue de 87% y la especificidad fue de 96%. En la reevaluación, la reproducibilidad fue del 97% para macimorelin (n = 33). En los análisis post hoc, un límite de GH de 5,1 ng / ml para ambas pruebas resultó en un acuerdo negativo del 94% (95% CI, 85% a 98%), 82% (IC 95%, 72% a 90%) acuerdo positivo, 92% de sensibilidad y 96% de especificidad. No se informaron eventos adversos graves para la macimorelina.
DISCUSIÓN: La estimulación de la GH con macimorelina oral es una prueba diagnóstica sencilla, bien tolerada, reproducible y segura para el AGHD, con una precisión comparable a la del ITT. La evaluación de la prueba con el mismo corte de GH de 5,1 ng / ml utilizado para la ITT limita el riesgo de un diagnóstico falso positivo y mantiene una alta tasa de detección para los pacientes afectados debido al efecto estimulante de GH más potente de la macimorelina en comparación con el ITT.
Comentado por:
Dra. Raiza García Lois
Residente Endocrinología adulto
Pontificia Universidad Católica de Chile

Incidence and Outcomes of Pituitary Microadenomas in Children with Short Stature/Growth Hormone Deficiency

Dic 10, 2018 | Articulo Comentado Endo-Pediatrico, Articulos Comentados

Derrick KM, Gomes WA, Gensure RC.
Horm Res Paediatr. 2018;90(3):151-160.                                         
http://doi.org/10.1159/000489456
INTRODUCCIÓN: La mayoría de los pacientes con talla baja se realiza resonancia nuclear magnética (RNM) cerebral para evaluar lesiones, describiéndose microadenomas pituitarios en 0,5% de los pacientes con deficiencia de hormona de crecimiento (GHD) y en 1,9 – 5% de los pacientes con pubertad precoz (PP).  Las guías clínicas de la Endocrine Society recomiendan en incidentaloma pituitario menor a 1 cm y no funcionante seguimiento anual con imagen por 3 años, en adultos se reporta crecimiento del tumor en 10% de los casos. Existe especial interés en los pacientes con deficiencia de hormona de crecimiento, quienes presentan riesgo teórico de que la administración exógena de GH aumente el tamaño tumoral.
Este estudio busca determinar la incidencia de microadenomas hipofisiarios en la RNM de pacientes pediátricos con talla baja y evaluar el resultado de estas lesiones para determinar la importancia clínica del hallazgo.
MATERIAL Y MÉTODOS: Estudio realizado en el hospital de niños de Montefiore. Se identificaron dos cohortes retrospectivas, talla baja (TB, grupo experimental) y pubertad precoz (PP, grupo control), que tuvieran RNM cerebral entre los años 2000 – 2013.
Los criterios de inclusión fueron edad < 22 años, diagnóstico de talla baja, deficiencia de hormona de crecimiento o pubertad precoz, y los criterios de exclusión fueron RNM realizada por otras razones, RNM realizada fuera del periodo 2000-2013, neurofibromatosis.
Se registraron los datos demográficos, evaluación inicial endocrinológica, incluida la edad, el estado puberal, el nivel de IGF-1 e IGFBP-3, el nivel máximo de GH en la prueba de estimulación, otras alteraciones de hormonas hipofisiarias y los pacientes tratados con GH o leuprolide. Se definió como pubertad Tanner 2 para mamas o testículos (4 ml), LH basal  ≥0.1 mlU/mL, LH estimulada con leuprolide ≥5.0 mlU/mL, estradiol ≥20 pg/mL, o testosterona ≥30 ng/dL. Se revisaron los informes de radiología (las imágenes no fueron reinterpretadas) y se clasificó como microadenoma la lesión hipofisiaria menor a 1 cm, no especificada como una lesión no adenomatosa, con una de las siguientes características: disminución de la intensidad de la señal en en T1, mejora tardía después de la administración de contraste en T1 (imágenes dinámicas), aumento de intensidad de la señal en T2, desviación del tallo hipofisario, anormalidad del contorno de la hipófisis o remodelación del piso de la silla turca. Un neurorradiólogo revisó las RNM para determinar las diferencias técnicas del  protocolo y los informes  para confirmar la interpretación.
El outcome primario fue determinar la incidencia de microadenoma en talla baja y pubertad precoz. Los outcome secundarios incluyeron comparar la incidencia entre ambas patologías, asociar la edad, estadío puberal, los resultados de IGF-1, IGFBP-3 y Test de estimulación de GH con incidencia de microadenoma, resultado en el seguimiento por imágenes y comparar el uso de GH y la evolución del microadenoma.
RESULTADOS: Se incluyeron  346 sujetos en el grupo de talla baja (TB) y 336 en el grupo de pubertad precoz (PP). Otras anormalidades en RNM (no microadenoma) se encontraron en 22% de los sujetos con TB v/s 10% de los pacientes con PP, y fueron más comunes en los pacientes con GHD (25%) que en los sin GHD (15%).
La incidencia de microadenoma fue 18,5% en TB y 22,8% en PP, sin diferencia significativa. Al analizar el subgrupo de mujeres con pubertad precoz (PP-F) la incidencia fue 21,1%. v/s 38,1% en varones, por lo que se utilizó el grupo de mujeres como control.  La comparación de la tasa de microadenoma entre los pacientes TB  con GHD y sin GHD no mostró diferencias significativas.
El tamaño promedio del microadenoma fue 3,5 mm. en TB (0,5 – 6,5 mm) y 4,5 mm en PP-F (1,5 – 9 mm) sin diferencia significativa.  No hubo diferencia significativa al comparar subgrupos por edad, pacientes con TB puberales y PP-F, si hubo una tendencia a mayor incidencia en pacientes con TB puberales respecto a los prepuberales.
33/64 pacientes con TB y 21/41 con PP-F tenían RNM de seguimiento, el tiempo promedio de seguimiento fue 1,75 años para TB y 3,57 años para PP-F. La lesión no aumentó de tamaño en ningún paciente, y al analizar los sujetos tratados con GH (n=26), las imágenes mostraron que el 65% no tenía microadenoma y el 23% tenía una lesión sin cambios. La presencia de microadenoma modificó el plan de tratamiento con GH en 17% de los pacientes con talla baja (rechazo terapia, retraso terapia o no cobertura por seguro de salud).
No hubo diferencia al comparar IGF-1, IGFBP-3 y test de estímulo de GH entre TB y PP-F ni entre pacientes con y sin microadenoma. La presencia de microadenoma no modificó la incidencia de otras alteraciones de hormonas hipofisiarias (microadenoma: 5% v/s no microadenoma: 7%). 
DISCUSIÓN: Los microadenomas son comunes en pacientes con talla baja, GHD y pubertad precoz. En esta cohorte se identificó un microadenoma hipofisario en 18,5% del grupo con TB (n = 346) y el 22,8% de grupo con PP (n = 215), incidencias más altas que lo reportado en estudios previos, excepto en Hirsch et al. 2009, que obtuvo una incidencia de 29% en niños sin alteraciones pituitarias. La mayor incidencia se podría explicar por una mejor calidad de equipo e imagen, por que en este estudio se utilizó en informe y no se re-analizaron imágenes y porque en un estudio previo se seleccionaron pacientes con deficiencia de GH, lo que podría haber excluido otras causas.
La mayor frecuencia de microadenoma en pacientes con TB puberales v/s pre puberales podría indicar qula interpretación como microadenomas de cambios hipofisiarios normales durante la pubertad (hipófisis aumenta de tamaño y el borde superior cambia de cóncavo a convexo).
Se  observó que la presencia de microadenoma no se asocia a deficiencia más grave de GH ni a mayor frecuencia de otras alteraciones de hormonas hipofisiarias, lo que hace concluir que el microadenoma no es la causa de la deficiencia de GH en esta cohorte.
La mayoría de los microadenomas no se observó en las imágenes de repetición, no queda claro si involucionaron o si se debe a interpretación de radiólogos distintos. Ninguna lesión creció durante el seguimiento, distinto a lo reportado en adultos con una tasa de crecimiento promedio de 10%. En los pacientes tratados con GH las lesiones no crecieron y la mayoría no se observó en las siguientes imágenes, a diferencia de lo reportado en adultos quienes con mayor frecuencia tienen GHD asociada a adenomas hipofisarios no funcionales y pueden experimentar crecimiento tumoral en tratamiento con GH.
Debido a que los microadenomas son comunes, no están asociados con una GHD más grave y no crecieron con el tiempo, parecen ser un hallazgo incidental. La alta incidencia (18.5–22.8%) de microadenoma plantea la cuestión de si las imágenes anuales durante 3 años están uniformemente indicadas en niños. Se destaca el potencial daño de realizar imágenes repetidas por factores como sedación, uso de contraste, reacciones adversas a medicamentos, aumento de los costos en salud, además del retraso o no inicio de hormona de crecimiento.
En resumen, los microadenomas hipofisarios son un hallazgo común en pacientes con TB y PP, no parecen ser clínicamente significativos y, en esta serie, la mayoría se resolvió con el tiempo. Su alta incidencia y  resolución espontánea hacen considerar si los protocolos actuales de seguimiento deben ajustarse. Este estudio sugiere que los microadenomas hipofisarios no funcionales no son una causa importante de GHD y no deben considerarse una contraindicación para la terapia con GH.
Comentado por:
Dra. Paulina Schneider Ulloa
Residente Endocrinología pediátrico
Pontificia Universidad Católica de Chile

Effect of Lorcaserin on Prevention and Remission of type 2 Diabetes in Overweight and Obese

Dic 10, 2018 | Articulo Comentado Diabetes, Articulos Comentados

Bohula EA, Scirica BM, Inzucchi SE, McGuire DK, Keech AC, Smith SR, et al.
Lancet. 2018 Nov 24;392(10161): 2269-2279.
doi: 10.1016/S0140-6736(18)32328-6.
INTRODUCCIÓN: La obesidad está asociada con desarrollo y progresión de intolerancia a la glucosa a diabetes tipo 2 y mal control metabólico en personas con diabetes. El riesgo de enfermedad micro y macrovascular aumenta aún más en pacientes diabéticos que son obesos. Los agentes farmacológicos para la pérdida de peso son complementos de la modificación del estilo de vida para el control del peso a largo plazo y para la prevención de la prediabetes y la diabetes. Los estudios predominantemente a corto plazo de agentes farmacológicos para la pérdida de peso han mostrado mejoras en los parámetros glicémicos, pero hay muy pocos ensayos aleatorizados a largo plazo. Lorcaserina es un agonista selectivo del receptor de serotonina 2C (5HT2C) que regula el apetito a través de la activación hipotalámica de la proopiomelanocortina genérica.
Los efectos cardiovasculares y metabólicos de la lorcaserina en pacientes con sobrepeso y obesos fueron demostrado en estudios previos, ya que mejoró la pérdida de peso a largo plazo sin ningún aumento en el riesgo de eventos cardiovasculares adversos importantes.
Aquí se presenta su eficacia metabólica preespecificada y resultados de seguridad con lorcaserina en pacientes con sobrepeso y obesos.
MATERIAL Y MÉTODOS:
Diseño del estudio y participantes.
CAMELLIA-TIMI 61 fue un ensayo clínico multinacional aleatorizado, doble ciego, con control de posición y controlado, realizado en 473 sitios en ocho países. Los pacientes elegibles eran obesos o con sobrepeso (IMC ≥27kg / m2), ya sea con enfermedad cardiovascular anteroesclerótica establecida o múltiples factores de riesgo cardiovascular.
 
Aleatorización y enmascaramiento
Los pacientes elegibles fueron asignados aleatoriamente (1:1) doble ciego para recibir lorcaserina o placebo. El esquema de asignación al azar fue generado por computadora y se estratificó según el estado de la enfermedad cardiovascular (enfermedad cardiovascular establecida o solo factores de riesgo cardiovascular múltiples).
Procedimientos
Los pacientes recibieron lorcaserina (10 mg dos veces al día) o placebo combinado hasta el final del período de seguimiento. A todos los pacientes se les proporcionó terapia intensiva multidiciplinaria. Las visitas se realizaron cada 3 meses durante los primeros 2 años posteriores a la asignación al azar y cada 4 meses a partir de entonces.
Objetivos
El objetivo primario de eficacia metabólica fue el momento en que se produjo un incidente de diabetes tipo 2 entre los pacientes con prediabetes al inicio del estudio.
Los criterios de valoración de la eficacia metabólica secundaria fueron la incidencia de diabetes tipo 2 en la población no diabética, normoglicemia en pacientes con prediabetes y cambio en la HbA1c en pacientes con diabetes. En los pacientes con diabetes, los objetivos metabólicos incluyeron normoglicemia  y la remisión de la hiperglicemia. La hipoglicemia fue un resultado de seguridad. Complicaciones microvasculares asociadas con la diabetes, que comprenden retinopatía, neuropatía y albuminuria, se preespecificaron.
RESULTADOS: Entre el 7 de febrero de 2014 y el 20 de noviembre de 2015, 12.000 pacientes fueron asignados al azar a lorcaserina o placebo (6.000 por grupo) y se les realizó un seguimiento durante una mediana de 3.3 años. Al inicio del estudio, 6.816 pacientes (56,8%) tenían diabetes, 3.991 (33,3%) prediabetes y 1.193 (9,9%) normoglicemia. Al año, los pacientes tratados con lorcaserina tuvieron una pérdida de peso neta mayor al placebo de 2,6 kg (IC 95% 2,3–2,9) para los diabéticos, 2,8 kg (2,5–3,2) para prediabeticos y 3,3 kg (2,6−4 ) para normoglicemicos (p <0,0001 para todos los análisis).
Lorcaserina redujo el riesgo de incidencia de diabetes en un 19% en pacientes con prediabetes (172 [8,5%] de 2.015 v/s  204 [10,3%] de 1.976; índice de riesgo 0,81, IC del 95% 0,66–0,99; p = 0,038) y en un 23% en pacientes sin diabetes (174 [6,7%] de 2.615 vs. 215 [8,4%] de 2.569; 0,77, 0,63–0,94; p = 0,012). Lorcaserin produjo un aumento no significativo en la tasa de logro de la normoglicemia en pacientes con prediabetes (185 [9,2%] frente a 151 [7,6%]; 1,20, 0 ,97–1,49; p = 0,093).
En pacientes con diabetes, lorcaserina produjo una reducción de 0,33% (IC 95% 0,29−0,38; p <0,0001) en la HbA1c en comparación con el placebo a 1 año, con una base promedio de 7,0%. En pacientes con diabetes al inicio del estudio, la hipoglicemia grave con complicaciones graves fue rara, pero más frecuente con lorcaserina (12 [0,4%] frente a 4 eventos [0,1%]; p = 0,054).
DISCUSIÓN: Lorcaserina es eficaz para la pérdida de peso y a diferencia de muchos otros medicamentos para la obesidad hasta la fecha, ha demostrado su seguridad para eventos  adversos cardiovasculares mayores, incluyendo muerte cardiovascular, infarto al miocardio, o accidente cerebrovascular. Además ha probado eficacia en la pérdida de peso con uso prolongado, reportamos que cuando se agrega a las intervenciones de estilo de vida, lorcaserina reduce significativamente la incidencia de diabetes, mostró una mejora no significativa en la proporción de pacientes con prediabetes que lograron normoglucemia, mostró una mejora significativa en la proporción de pacientes con diabetes logrando remisión de hiperglucemia y redujo significativamente el riesgo del outcome compuesto para complicaciones microvasculares diabéticas.
En conjunto, estos hallazgos refuerzan la noción de que la pérdida de peso moderada y duradera puede mejorar la salud cardiometabólica y apoya el papel de la  lorcaserina como terapia adyuvante en el manejo crónico del peso y el control metabólico. 
Comentado por:
Dra. Andrea Salazar Uriarte
Residente Nutrición Clínica y Diabetología del Adulto
Pontificia Universidad Católica de Chile