Glycemic Control and Risk of Infections Among People With Type 1 or Type 2 Diabetes in a Large Primary Care Cohort Study.
Critchley JA, Carey IM, Harris T, DeWilde S, Hosking FJ, Cook DG.
Diabetes Care. 2018 Oct;41(10):2127-2135.
https://doi.org/10.2337/dc18-0287.
Non-alcoholic fatty liver disease: causes, diagnosis, cardiometabolic consequences, and treatment strategies.
Stefan N, Häring HU, Cusi K.
Lancet Diabetes Endocrinol. 2018 Aug 30. pii: S2213-8587(18)30154-2.
https://doi.org/10.1016/S2213-8587(18)30154-2
Testicular Function and Bone in Young Men with Severe Childhood-Onset Obesity
Laakso S, Viljakainen H, Lipsanen-Nyman M, Turpeinen U, Ivaska KK, Anand-Ivell R, et al.
Horm Res Paediatr. 2018;89(6):442-449.
http://doi.org/10.1159/000489818
Comentado por la Dra. Susana González Catalán. Residente Endocrinología Pediátrica. Pontificia Universidad Católica de Chile
INTRODUCCIÓN: La obesidad infantil es una preocupación creciente en todo el mundo. Tanto el desarrollo puberal como el crecimiento esquelético son sensibles al estado nutricional y exceso de masa grasa. Estudios recientes han asociado obesidad en niños puberales con secreción disminuida de hormona luteinizante (LH) y niveles más bajos de insulina tipo 3 (INSL3) sugiriendo alteración de la estimulación y función de las células de Leydig. La alteración de la secreción de LH puede deberse a una mayor aromatización de los andrógenos a los estrógenos en la masa grasa. La velocidad de crecimiento aumenta en los niños obesos, además la formación y estructura ósea están alteradas y tienen mayor riesgo de fractura en comparación con los niños de peso normal. El objetivo de este trabajo fue describir los efectos de la obesidad severa infantil en el estado metabólico, los testículos y el esqueleto en la pubertad tardía.
MÉTODOS: Estudio que evaluó las características esqueléticas y metabólicas de la obesidad severa de inicio en la infancia en la edad adulta en el Hospital Central de la Universidad de Helsinki, Finlandia de 42 varones. Se evalúo la función testicular y los criterios de inclusión fueron: obesidad severa de inicio temprano (antes de los 9 años) en hombres con índice de masa corporal (IMC) ajustado por edad y sexo correspondiente a obesidad severa (IMC> 35) de acuerdo con las normas de crecimiento de Finlandia entre 15 y 25 años. Se excluyeron los trastornos endocrinos y genéticos. Los sujetos de control se seleccionaron del registro nacional de población en función de su edad y área residencial y los criterios de exclusión fueron la obesidad (IMC ajustado por edad y sexo> 30 en hombres adultos) antes de la edad de 10 años. Se realizó estudio de laboratorio para: estradiol sérico, testosterona, LH, hormona foliculoestimulante (FSH), hormona anti-mülleriana (AMH), SHBG, leptina, osteocalcina (OC) e INSL3. Densidad mineral ósea y composición corporal para todo el cuerpo, la columna lumbar y el cuello femoral, y la grasa total y la masa magra se midieron con Lunar Prodigy Advance DXA en sujetos con peso <160 kg. Se utilizó el software Prodigy enCORE para estimar la grasa androide y ginoide relativa.
RESULTADOS: Características: Los índices de masa corporal medianos actuales para los sujetos obesos (21 pacientes) y de control (21 pacientes) fueron 37.4 y 22.9. Los hombres con obesidad de inicio en la infancia tenían una concentración sérica de leptina en ayunas más alta y concentración de OC más bajas que los controles. Además, tienen testosterona libre más baja (244 [194-332] vs. 403 [293-463] pmol / L, p= 0.002). Menor INSL3 (1.02 [0.82-1.23] vs. 1.22 [1.01-1.46] ng / mL, p = 0.045) y menor proporción de testosterona a hormona luteinizante (2.81 [1.96-3.98] vs. 4.10 [3.03-5.83] ] nmol / IU, p = 0,008) lo que sugiere la función alterada de las células de Leydig. El grado de obesidad actual se correlacionó inversamente con la testosterona libre (τ = -0.516, p = 0.003). Las concentraciones séricas de FSH, LH y estradiol no difirieron entre los grupos.
Asociaciones entre el imc y las concentraciones de hormonas: La correlación entre la composición corporal y las concentraciones circulantes de hormonas, el IMC se trazó frente a las concentraciones de testosterona libre, estradiol e INSL3. Encontraron una fuerte correlación inversa entre el IMC y la testosterona libre (τ = -0.414, p <0.001). No se observó una correlación significativa entre el IMC y la concentración de estradiol (τ = 0.107, p = 0.3), pero se observó una correlación inversa entre el IMC y la concentración de INSL3 (τ = -0.281, p = 0.022).
Parámetros óseos en comparación con T libre de suero, Estradiol e INSL3: Las asociaciones de testículo-hueso, se calcularon las correlaciones entre los parámetros óseos y las concentraciones de testosterona libre, estradiol e INSL3 en pacientes y grupos control y se controlaron por edad e IMC. Una mayor concentración de testosterona libre se correlacionó con una mayor BA en todos los sitios de medición, y con una mayor masa muscular en el grupo de pacientes. Cuando los análisis se corrigieron tanto para la edad como para el IMC, no se encontró ninguna correlación entre la concentración de estradiol sérico y los parámetros óseos o la masa muscular. La concentración sérica de INSL3 se correlacionó positivamente con la DMO de la columna lumbar y negativamente con BA en el cuello femoral en los varones con obesidad de inicio en la infancia. Para investigar los efectos de las hormonas y la masa grasa relativa, se incluyó todos los parámetros (edad, masa grasa relativa, estradiol, testosterona libre, INSL3 y OC) en modelos de regresión lineal que explican la DMO o BA corporal total, la DMO de la columna lumbar o BA en todo el grupo. Edad (años, coeficiente [IC 95%], 55 [2.7-108], p = 0.040) y masa grasa relativa (%, 11 [1.5-20], p = 0.026) tuvo asociaciones significativas con BA de todo el cuerpo, mientras que todos los otros factores en los modelos de regresión lineal perdieron su poder para explicar los parámetros óseos.
DISCUSIÓN: Este trabajo mostro un grupo de hombres adultos jóvenes que habían desarrollado obesidad severa de inicio en la niñez y el grupo de control de obesos severos posterior a la pubertad. Se observó concentraciones más bajas de testosterona total y testosterona libre en hombres con obesidad de inicio en la niñez. La concentración de testosterona libre se correlacionó inversamente con el IMC actual. La menor concentración circulante de INSL3 y la menor proporción de testosterona a LH pueden indicar la alteración de la función de las células de Leydig estos varones en comparación con los sujetos control. La AMH fue menor en los casos en comparación con los controles. Una correlación inversa similar entre el IMC y la AMH se ha demostrado previamente en una cohorte de 166 hombres de entre 22 y 61 años que incluía 38 hombres con obesidad severa con un IMC ≥35
La leptina, las citocinas inflamatorias o la OC pueden ser factores que conectan la obesidad severa con la producción disminuida de testosterona. Un estudio en ratones ha demostrado que un alto nivel de leptina disminuye la activación dependiente de cAMP de las enzimas esteroidogénicas Star y CYP11a1 y la IL 6 inhibe la diferenciación de las células de Leydig de ratones. Estudios con OC derivado de osteoblastos puede estimular la producción de testosterona. En este trabajo las concentraciones séricas de OC fueron más bajas en los hombres con obesidad de inicio en la niñez que en los controles, pero no se correlacionaron con las concentraciones séricas de testosterona en los hombres con obesidad de inicio en la niñez.
Los niveles de testosterona más bajos puede tener efectos sobre la estructura y la fuerza del hueso. La DMO superior en hombres con obesidad de inicio en la infancia puede reflejar un aumento de la carga mecánica de los huesos; para excluir el efecto del aumento de la masa se a justo el análisis entre las hormonas y los parámetros óseos tanto para la edad como para el IMC. En varones con obesidad de inicio en la infancia, la menor concentración de testosterona libre se correlacionó con menor área ósea en todos los sitios de medición.
Uno de los mediadores indirectos entre la obesidad y el hueso puede ser INSL3. Y se encontró una correlación positiva entre el INSL3 y la DMO de la columna lumbar en los sujetos con obesidad de inicio en la niñez.
Estudios previos sobre los osteoblastos humanos ha demostrado que la señalización de INSL3 está implicada en el metabolismo óseo mediante la estimulación de la transcripción de genes relacionados con la maduración de los osteoblastos y la señalización entre los osteoblastos y los osteoclastos. No se encontró asociación estadísticamente significativa entre la concentración de estradiol y los parámetros óseos en ninguno de los grupos cuando se corrigieron los análisis tanto para la edad como para el IMC.
El tamaño de muestra muy pequeño puede explicar algunos de los resultados contradictorios en relación con estudios previos de este trabajo y no permitió realizar análisis de subgrupos relacionados con el tabaquismo y el estilo de vida que pueden afectar el riesgo de fractura. El inicio de la pubertad no fue estudiado y no tenian datos sobre el tamaño testicular, lo que limita la interpretación de los resultados. Por otro lado, los resultados enfatizan la importancia del seguimiento de los niños con obesidad durante la pubertad y subrayan la importancia de evaluar la función gonadal en hombres con obesidad severa. Se necesitan con urgencia estudios prospectivos sobre el desarrollo puberal en niños con obesidad severa de inicio en la infancia.
En conclusión, este trabajo sugiere que puede haber alteraciones en la regulación coordinada de la función testicular y la masa ósea en hombres con obesidad de inicio en la niñez. La obesidad severa antes del inicio de la pubertad se manifestó con concentraciones circulantes de testosterona libre más bajas a la edad de la adultez temprana. La concentración más baja de INSL3 circulante y la menor proporción de testosterona a LH sugirieron la alteración de la función de las células de Leydig. La gravedad de la obesidad actual se correlacionó inversamente con la concentración de testosterona libre, que a su vez se correlacionó positivamente con área del hueso en hombres con obesidad de inicio en la niñez.
Horm Res Paediatr. 2018;89(6):442-449.
http://doi.org/10.1159/000489818
Comentado por la Dra. Susana González Catalán. Residente Endocrinología Pediátrica. Pontificia Universidad Católica de Chile
INTRODUCCIÓN: La obesidad infantil es una preocupación creciente en todo el mundo. Tanto el desarrollo puberal como el crecimiento esquelético son sensibles al estado nutricional y exceso de masa grasa. Estudios recientes han asociado obesidad en niños puberales con secreción disminuida de hormona luteinizante (LH) y niveles más bajos de insulina tipo 3 (INSL3) sugiriendo alteración de la estimulación y función de las células de Leydig. La alteración de la secreción de LH puede deberse a una mayor aromatización de los andrógenos a los estrógenos en la masa grasa. La velocidad de crecimiento aumenta en los niños obesos, además la formación y estructura ósea están alteradas y tienen mayor riesgo de fractura en comparación con los niños de peso normal. El objetivo de este trabajo fue describir los efectos de la obesidad severa infantil en el estado metabólico, los testículos y el esqueleto en la pubertad tardía.
MÉTODOS: Estudio que evaluó las características esqueléticas y metabólicas de la obesidad severa de inicio en la infancia en la edad adulta en el Hospital Central de la Universidad de Helsinki, Finlandia de 42 varones. Se evalúo la función testicular y los criterios de inclusión fueron: obesidad severa de inicio temprano (antes de los 9 años) en hombres con índice de masa corporal (IMC) ajustado por edad y sexo correspondiente a obesidad severa (IMC> 35) de acuerdo con las normas de crecimiento de Finlandia entre 15 y 25 años. Se excluyeron los trastornos endocrinos y genéticos. Los sujetos de control se seleccionaron del registro nacional de población en función de su edad y área residencial y los criterios de exclusión fueron la obesidad (IMC ajustado por edad y sexo> 30 en hombres adultos) antes de la edad de 10 años. Se realizó estudio de laboratorio para: estradiol sérico, testosterona, LH, hormona foliculoestimulante (FSH), hormona anti-mülleriana (AMH), SHBG, leptina, osteocalcina (OC) e INSL3. Densidad mineral ósea y composición corporal para todo el cuerpo, la columna lumbar y el cuello femoral, y la grasa total y la masa magra se midieron con Lunar Prodigy Advance DXA en sujetos con peso <160 kg. Se utilizó el software Prodigy enCORE para estimar la grasa androide y ginoide relativa.
RESULTADOS: Características: Los índices de masa corporal medianos actuales para los sujetos obesos (21 pacientes) y de control (21 pacientes) fueron 37.4 y 22.9. Los hombres con obesidad de inicio en la infancia tenían una concentración sérica de leptina en ayunas más alta y concentración de OC más bajas que los controles. Además, tienen testosterona libre más baja (244 [194-332] vs. 403 [293-463] pmol / L, p= 0.002). Menor INSL3 (1.02 [0.82-1.23] vs. 1.22 [1.01-1.46] ng / mL, p = 0.045) y menor proporción de testosterona a hormona luteinizante (2.81 [1.96-3.98] vs. 4.10 [3.03-5.83] ] nmol / IU, p = 0,008) lo que sugiere la función alterada de las células de Leydig. El grado de obesidad actual se correlacionó inversamente con la testosterona libre (τ = -0.516, p = 0.003). Las concentraciones séricas de FSH, LH y estradiol no difirieron entre los grupos.
Asociaciones entre el imc y las concentraciones de hormonas: La correlación entre la composición corporal y las concentraciones circulantes de hormonas, el IMC se trazó frente a las concentraciones de testosterona libre, estradiol e INSL3. Encontraron una fuerte correlación inversa entre el IMC y la testosterona libre (τ = -0.414, p <0.001). No se observó una correlación significativa entre el IMC y la concentración de estradiol (τ = 0.107, p = 0.3), pero se observó una correlación inversa entre el IMC y la concentración de INSL3 (τ = -0.281, p = 0.022).
Parámetros óseos en comparación con T libre de suero, Estradiol e INSL3: Las asociaciones de testículo-hueso, se calcularon las correlaciones entre los parámetros óseos y las concentraciones de testosterona libre, estradiol e INSL3 en pacientes y grupos control y se controlaron por edad e IMC. Una mayor concentración de testosterona libre se correlacionó con una mayor BA en todos los sitios de medición, y con una mayor masa muscular en el grupo de pacientes. Cuando los análisis se corrigieron tanto para la edad como para el IMC, no se encontró ninguna correlación entre la concentración de estradiol sérico y los parámetros óseos o la masa muscular. La concentración sérica de INSL3 se correlacionó positivamente con la DMO de la columna lumbar y negativamente con BA en el cuello femoral en los varones con obesidad de inicio en la infancia. Para investigar los efectos de las hormonas y la masa grasa relativa, se incluyó todos los parámetros (edad, masa grasa relativa, estradiol, testosterona libre, INSL3 y OC) en modelos de regresión lineal que explican la DMO o BA corporal total, la DMO de la columna lumbar o BA en todo el grupo. Edad (años, coeficiente [IC 95%], 55 [2.7-108], p = 0.040) y masa grasa relativa (%, 11 [1.5-20], p = 0.026) tuvo asociaciones significativas con BA de todo el cuerpo, mientras que todos los otros factores en los modelos de regresión lineal perdieron su poder para explicar los parámetros óseos.
DISCUSIÓN: Este trabajo mostro un grupo de hombres adultos jóvenes que habían desarrollado obesidad severa de inicio en la niñez y el grupo de control de obesos severos posterior a la pubertad. Se observó concentraciones más bajas de testosterona total y testosterona libre en hombres con obesidad de inicio en la niñez. La concentración de testosterona libre se correlacionó inversamente con el IMC actual. La menor concentración circulante de INSL3 y la menor proporción de testosterona a LH pueden indicar la alteración de la función de las células de Leydig estos varones en comparación con los sujetos control. La AMH fue menor en los casos en comparación con los controles. Una correlación inversa similar entre el IMC y la AMH se ha demostrado previamente en una cohorte de 166 hombres de entre 22 y 61 años que incluía 38 hombres con obesidad severa con un IMC ≥35
La leptina, las citocinas inflamatorias o la OC pueden ser factores que conectan la obesidad severa con la producción disminuida de testosterona. Un estudio en ratones ha demostrado que un alto nivel de leptina disminuye la activación dependiente de cAMP de las enzimas esteroidogénicas Star y CYP11a1 y la IL 6 inhibe la diferenciación de las células de Leydig de ratones. Estudios con OC derivado de osteoblastos puede estimular la producción de testosterona. En este trabajo las concentraciones séricas de OC fueron más bajas en los hombres con obesidad de inicio en la niñez que en los controles, pero no se correlacionaron con las concentraciones séricas de testosterona en los hombres con obesidad de inicio en la niñez.
Los niveles de testosterona más bajos puede tener efectos sobre la estructura y la fuerza del hueso. La DMO superior en hombres con obesidad de inicio en la infancia puede reflejar un aumento de la carga mecánica de los huesos; para excluir el efecto del aumento de la masa se a justo el análisis entre las hormonas y los parámetros óseos tanto para la edad como para el IMC. En varones con obesidad de inicio en la infancia, la menor concentración de testosterona libre se correlacionó con menor área ósea en todos los sitios de medición.
Uno de los mediadores indirectos entre la obesidad y el hueso puede ser INSL3. Y se encontró una correlación positiva entre el INSL3 y la DMO de la columna lumbar en los sujetos con obesidad de inicio en la niñez.
Estudios previos sobre los osteoblastos humanos ha demostrado que la señalización de INSL3 está implicada en el metabolismo óseo mediante la estimulación de la transcripción de genes relacionados con la maduración de los osteoblastos y la señalización entre los osteoblastos y los osteoclastos. No se encontró asociación estadísticamente significativa entre la concentración de estradiol y los parámetros óseos en ninguno de los grupos cuando se corrigieron los análisis tanto para la edad como para el IMC.
El tamaño de muestra muy pequeño puede explicar algunos de los resultados contradictorios en relación con estudios previos de este trabajo y no permitió realizar análisis de subgrupos relacionados con el tabaquismo y el estilo de vida que pueden afectar el riesgo de fractura. El inicio de la pubertad no fue estudiado y no tenian datos sobre el tamaño testicular, lo que limita la interpretación de los resultados. Por otro lado, los resultados enfatizan la importancia del seguimiento de los niños con obesidad durante la pubertad y subrayan la importancia de evaluar la función gonadal en hombres con obesidad severa. Se necesitan con urgencia estudios prospectivos sobre el desarrollo puberal en niños con obesidad severa de inicio en la infancia.
En conclusión, este trabajo sugiere que puede haber alteraciones en la regulación coordinada de la función testicular y la masa ósea en hombres con obesidad de inicio en la niñez. La obesidad severa antes del inicio de la pubertad se manifestó con concentraciones circulantes de testosterona libre más bajas a la edad de la adultez temprana. La concentración más baja de INSL3 circulante y la menor proporción de testosterona a LH sugirieron la alteración de la función de las células de Leydig. La gravedad de la obesidad actual se correlacionó inversamente con la concentración de testosterona libre, que a su vez se correlacionó positivamente con área del hueso en hombres con obesidad de inicio en la niñez.
Increased cardiac and stroke death risk in the first year after discontinuation of postmenopausal hormone therapy.
Venetkoski M, Savolainen-Peltonen H, Rahkola-Soisalo P, Hoti F, Vattulainen P, Gissler M, Ylikorkala O, Mikkola TS
Menopause. 2018 Apr;25(4):375-379.
http:// doi: 10.1097/GME.0000000000001023
Comentado por el Dr. Francisco Muñoz Ortiz. Residente Endocrinología Adulto. Pontificia Universidad Católica de Chile
INTRODUCCIÓN: La asociación entre el uso a largo plazo de la Terapia Hormonal (TH) en la postmenopausia y los riesgos de enfermedades cardiovasculares han sido estudiadas por décadas.
Existe un aumento de la evidencia que sugiere que mientras más precoz se inicie la TH desde el inicio de la menopausia, mayor protección contra enfermedades cardiovasculares (ECV).
En el Women’s Health Initiative clinical trial, el uso de estrógeno equino conjugado solo o en asociación con medroxiprogesterona, fueron acompañados de una reducción del riesgo de eventos cardiacos cuando se iniciaron antes de los 60 años, mientras que el riesgo fue mayor si se iniciaban después de los 60 años. Un estudio reciente mostró que el cese de la TH basada en estrógenos, se acompañaba de una elevación significativa del riesgo de muertes por causa cardiaca y ACV, en especial durante el primer año. Sin embargo ese estudio no excluyó a las participantes con eventos NO fatales antes de la discontinuación de la TH. Esas mujeres fueron excluidas, según las recomendaciones actuales, sin embargo se mantiene un riesgo elevado de eventos potencialmente fatales.
PARTICIPANTES Y METODOS: Se trata de un estudio de cohorte retrospectiva en el que se identificaron a las mujeres que discontinuaron la TH entre 1994 y el 30 de septiembre del 2013, desde el Registro Nacional de reembolsos médicos de Finlandia. Sólo las mujeres que discontinuaron la terapia se incluyeron en la población en estudio, lo que correspondió a 432.775. De ellas, se excluyen las fallecidas por causa cardiaca o por ACV en el primer año de estudio. Entonces, 402.573 mujeres fueron seguidas. La duración de la exposición a la TH fue categorizada como menor o mayor de 5 años. Además, se clasificaron según edad al momento de discontinuación de HT como Menores o mayores de 60 años. El seguimiento fue dividido como dentro del año y después de 1 año de discontinuación de TH. Las muertes de causa cardiaca y ACV fueron los resultados primarios del estudio. Además, se compararon las muertes en el grupo que discontinuó la terapia, con un grupo de similares características que mantuvo la TH por un intervalo de al menos 5 años. El riesgo de muerte fue expresado como Radios de Mortalidad Estandarizada (SMR).
RESULTADOS: Un total de 402.573 mujeres se estudiaron, de las cuales 5.204 fallecen de causa cardiaca y 3.434, de causa neurológica. El tiempo de exposición medio a TH fue de 6.6 años y la duración media del seguimiento post tratamiento fue de 8 años. En las mujeres que discontinuaron TH antes de los 60 años, el riesgo de muerte por causa cardiaca aumenta luego de exposición a TH, durante el primer año de discontinuación de la TH, en los grupos de más o menos de 5 años. Este riesgo aumentado no fue observado en población mayor o igual a 60 años, luego de discontinuar TH. En contraste, luego del primer año post HT, el riesgo de muerte por causa cardiaca disminuye en ambos grupos, cuando la duración de la TH es mayor a 5 años. El riesgo de muerte por ACV aumenta luego de exposición a HT durante el primer año de discontinuación de la TH en menores de 60 años, en los grupos de más o menos de 5 años de uso. En las mayores de 60 años, el riesgo de muertes por ACV se eleva solo con más de 5 años de TH. Un riesgo levemente elevado se observó en mujeres que discontinuaron la TH después de los 60 años. El riesgo se reduce con la prolongación del seguimiento, pero se mantiene elevado cuando el seguimiento es mayor de 1 año.
DISCUSION: Previamente el grupo habría reportado un aumento de muertes por causa cardiaca y ACV de hasta 3.3 veces en menores de 60 años que discontinuaron la TH en base a estradiol. Ese estudio fue criticado por no excluir a pacientes con ACV y patologías cardiacas no fatales que se presentaron antes de terminar la TH.
El estudio muestra un aumento significativo del riesgo de muertes por causa cardiaca y de ACV durante el primer año de discontinuación de TH en mujeres menores de 60 años. No se puede establecer relación causal entre la discontinuación de la TH y muertes por causas cardiacas y ACV.
Las principales limitaciones de este estudio son la falta de datos del perfil de riesgo Cardiovascular de la población y causas de discontinuación de TH. Tampoco se compararon distintas rutas de administración de estrógenos, o progestágenos.
Las Fortalezas radican en que es un estudio nacional, con registros confiables y a largo plazo. Se excluyen del estudio a pacientes con eventos cardiacos y neurológicos no fatales durante el año previo a la discontinuación de HT.
CONCLUSIONES: La discontinuación de TH puede estar asociada con un aumento del riesgo de muerte por causa cardiaca o neurológica durante el primer año post discontinuación de TH, especialmente en mujeres menores de 60 años. Las muertes reflejan solo una parte menor del espectro de esas enfermedades, pues por cada mujer fallecida, 5-10 sobreviven con distinto grado de discapacidad. Se requieren investigaciones más grandes para evaluar causalidad de las asociaciones observadas y elaborar los posibles mecanismos biológicos.
Menopause. 2018 Apr;25(4):375-379.
http:// doi: 10.1097/GME.0000000000001023
Comentado por el Dr. Francisco Muñoz Ortiz. Residente Endocrinología Adulto. Pontificia Universidad Católica de Chile
INTRODUCCIÓN: La asociación entre el uso a largo plazo de la Terapia Hormonal (TH) en la postmenopausia y los riesgos de enfermedades cardiovasculares han sido estudiadas por décadas.
Existe un aumento de la evidencia que sugiere que mientras más precoz se inicie la TH desde el inicio de la menopausia, mayor protección contra enfermedades cardiovasculares (ECV).
En el Women’s Health Initiative clinical trial, el uso de estrógeno equino conjugado solo o en asociación con medroxiprogesterona, fueron acompañados de una reducción del riesgo de eventos cardiacos cuando se iniciaron antes de los 60 años, mientras que el riesgo fue mayor si se iniciaban después de los 60 años. Un estudio reciente mostró que el cese de la TH basada en estrógenos, se acompañaba de una elevación significativa del riesgo de muertes por causa cardiaca y ACV, en especial durante el primer año. Sin embargo ese estudio no excluyó a las participantes con eventos NO fatales antes de la discontinuación de la TH. Esas mujeres fueron excluidas, según las recomendaciones actuales, sin embargo se mantiene un riesgo elevado de eventos potencialmente fatales.
PARTICIPANTES Y METODOS: Se trata de un estudio de cohorte retrospectiva en el que se identificaron a las mujeres que discontinuaron la TH entre 1994 y el 30 de septiembre del 2013, desde el Registro Nacional de reembolsos médicos de Finlandia. Sólo las mujeres que discontinuaron la terapia se incluyeron en la población en estudio, lo que correspondió a 432.775. De ellas, se excluyen las fallecidas por causa cardiaca o por ACV en el primer año de estudio. Entonces, 402.573 mujeres fueron seguidas. La duración de la exposición a la TH fue categorizada como menor o mayor de 5 años. Además, se clasificaron según edad al momento de discontinuación de HT como Menores o mayores de 60 años. El seguimiento fue dividido como dentro del año y después de 1 año de discontinuación de TH. Las muertes de causa cardiaca y ACV fueron los resultados primarios del estudio. Además, se compararon las muertes en el grupo que discontinuó la terapia, con un grupo de similares características que mantuvo la TH por un intervalo de al menos 5 años. El riesgo de muerte fue expresado como Radios de Mortalidad Estandarizada (SMR).
RESULTADOS: Un total de 402.573 mujeres se estudiaron, de las cuales 5.204 fallecen de causa cardiaca y 3.434, de causa neurológica. El tiempo de exposición medio a TH fue de 6.6 años y la duración media del seguimiento post tratamiento fue de 8 años. En las mujeres que discontinuaron TH antes de los 60 años, el riesgo de muerte por causa cardiaca aumenta luego de exposición a TH, durante el primer año de discontinuación de la TH, en los grupos de más o menos de 5 años. Este riesgo aumentado no fue observado en población mayor o igual a 60 años, luego de discontinuar TH. En contraste, luego del primer año post HT, el riesgo de muerte por causa cardiaca disminuye en ambos grupos, cuando la duración de la TH es mayor a 5 años. El riesgo de muerte por ACV aumenta luego de exposición a HT durante el primer año de discontinuación de la TH en menores de 60 años, en los grupos de más o menos de 5 años de uso. En las mayores de 60 años, el riesgo de muertes por ACV se eleva solo con más de 5 años de TH. Un riesgo levemente elevado se observó en mujeres que discontinuaron la TH después de los 60 años. El riesgo se reduce con la prolongación del seguimiento, pero se mantiene elevado cuando el seguimiento es mayor de 1 año.
DISCUSION: Previamente el grupo habría reportado un aumento de muertes por causa cardiaca y ACV de hasta 3.3 veces en menores de 60 años que discontinuaron la TH en base a estradiol. Ese estudio fue criticado por no excluir a pacientes con ACV y patologías cardiacas no fatales que se presentaron antes de terminar la TH.
El estudio muestra un aumento significativo del riesgo de muertes por causa cardiaca y de ACV durante el primer año de discontinuación de TH en mujeres menores de 60 años. No se puede establecer relación causal entre la discontinuación de la TH y muertes por causas cardiacas y ACV.
Las principales limitaciones de este estudio son la falta de datos del perfil de riesgo Cardiovascular de la población y causas de discontinuación de TH. Tampoco se compararon distintas rutas de administración de estrógenos, o progestágenos.
Las Fortalezas radican en que es un estudio nacional, con registros confiables y a largo plazo. Se excluyen del estudio a pacientes con eventos cardiacos y neurológicos no fatales durante el año previo a la discontinuación de HT.
CONCLUSIONES: La discontinuación de TH puede estar asociada con un aumento del riesgo de muerte por causa cardiaca o neurológica durante el primer año post discontinuación de TH, especialmente en mujeres menores de 60 años. Las muertes reflejan solo una parte menor del espectro de esas enfermedades, pues por cada mujer fallecida, 5-10 sobreviven con distinto grado de discapacidad. Se requieren investigaciones más grandes para evaluar causalidad de las asociaciones observadas y elaborar los posibles mecanismos biológicos.
Effects of Aspirin for Primary Prevention in Persons with Diabetes Mellitus. The ASCEND Study Collaborative Group*
Bowman L., Mafham M., Wallendszus K., Ste- vens W., Buck G., Barton J., et al.
N Engl J Med. 2018 Aug 26.
http://doi: 10.1056/NEJMoa1804988.
Comentado por la Dra. Soledad Schaffeld Pernas. Residente Nutrición Clínica y Diabetología del Adulto. Pontificia Universidad Católica de Chile
INTRODUCCIÓN: Está bien establecido que el uso de aspirina es beneficioso para los pacientes con enfermedad cardiovascular, pero es menos claro que existe un beneficio general en las personas que aún no han tenido un evento cardiovascular. Los pacientes con diabetes mellitus tienen un riesgo de enfermedad vascular, que son dos o tres veces más altos que el riesgo entre aquellos sin diabetes, pero la mayoría no tiene enfermedad vascular manifiesta. El metanálisis de antitrombóticos de 2009 que involucró a 95,000 pacientes en seis ensayos de prevención primaria mostró que la asignación al uso de aspirina dio lugar a un 12% (IC 6 – 18%) menor riesgo de eventos vasculares mayores que el control. Sin embargo, el riesgo aproximado de un 50% mayor de hemorragia con el uso de aspirina que con el control contrarrestó gran parte del beneficio en estos pacientes de bajo riesgo. Solo aproximadamente el 4% de los participantes en esos ensayos tenían diabetes, y el menor riesgo relativo entre ellos fue similar al observado entre los participantes sin diabetes (como también se observó en el contexto de la prevención secundaria). Del mismo modo, el mayor riesgo relativo de hemorragia con el uso de aspirina que con el control fue similar entre las personas con diabetes y las personas sin diabetes.
MÉTODOS: Se asignó aleatoriamente a adultos hombres y mujeres mayores 40 años que tenían diabetes pero no tenían una enfermedad cardiovascular evidente a recibir aspirina a una dosis de 100 mg diarios o un placebo equivalente. Los principales criterios de exclusión fueron una clara indicación de aspirina o una contraindicación para la aspirina o la presencia de otras condiciones clínicamente significativas que podrían limitar el cumplimiento del régimen de prueba durante al menos 5 años. Los participantes potenciales se identificaron a partir de registros regionales de diabetes o prácticas generales de todo el Reino Unido y se les envió un cuestionario de selección. Su médico de cabecera fue informado de su posible participación y se les envió un kit para obtener muestras de sangre y orina y registrar la presión arterial, la altura y el peso.
Utilizando la aleatorización minimizada, luego se asignó a los participantes para recibir 100 mg de aspirina una vez al día o placebo; los participantes también fueron asignados para recibir cápsulas de 1 g que contenían ácido graso n-3 una vez al día o placebo correspondiente.
Después de la aleatorización, se envió cuestionarios de seguimiento buscando información sobre todos los eventos adversos graves, el cumplimiento del régimen de prueba, el uso de antiagregantes plaquetarios o terapia anticoagulante, eventos adversos no graves.
El outcome primario de eficacia fue el primer evento vascular grave (es decir, infarto de miocardio, accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio o muerte por cualquier causa vascular, excluyendo cualquier hemorragia intracraneal confirmada). El outcome de seguridad primario fue el primer evento hemorrágico mayor (es decir, hemorragia intracraneal, hemorragia amenazante a la vista en el ojo, hemorragia gastrointestinal u otra hemorragia grave). Los resultados secundarios incluyeron cáncer del tracto gastrointestinal.
RESULTADOS: Un total de 15,480 participantes se sometieron a asignación al azar. Durante un seguimiento medio de 7,4 años, se produjeron eventos vasculares graves en un porcentaje significativamente menor de participantes en el grupo de aspirina que en el grupo placebo (658 participantes [8,5%] frente a 743 [9,6%]; índice de frecuencia, 0,88; IC del 95%, 0,79 a 0,97; P = 0,01). Por el contrario, ocurrieron eventos hemorrágicos mayores en 314 participantes (4,1%) en el grupo de aspirina, en comparación con 245 (3,2%) en el grupo placebo (Hazard Ratio: 1,29; IC del 95%, 1,09 a 1,52; p = 0,003). la mayor parte del exceso es hemorragia gastrointestinal y otras hemorragias extracraneales.
No hubo diferencias significativas entre el grupo de aspirina y el grupo placebo en la incidencia de cáncer del tracto gastrointestinal (157 participantes [2.0%] y 158 [2.0%], respectivamente) o todos los cánceres (897 [11.6%] y 887 [ 11.5%]); se planifica un seguimiento a largo plazo para estos resultados.
DISCUSION: En este ensayo resultó en un riesgo de eventos vasculares graves que fue 12% menor que con placebo, pero también en un riesgo de hemorragia mayor,29% más alto. El menor riesgo de eventos vasculares graves es similar al riesgo que se informó previamente en el metanálisis de los participantes en ensayos antitrombóticos de ensayos de prevención primaria con dosis similares de aspirina. A diferencia de los ensayos previos, hubo altas tasas de uso de tratamientos cardioprotectores entre los participantes en ASCEND, y la mayoría de los participantes tomaron estatinas y redujeron la presión arterial. Por lo tanto, el ensayo actual proporciona una evaluación directa del equilibrio de los beneficios y peligros del uso de aspirina en un contexto contemporáneo. En este ensayo, factores como la gran cantidad de participantes y los resultados clínicos, la duración prolongada del seguimiento, el diseño aleatorizado y ciego del ensayo y el seguimiento casi completo de los participantes que se sometieron a la aleatorización ha permitido la detección confiable de estos efectos moderados pero importantes sobre la incidencia de eventos vasculares y sobre la gravedad y la incidencia del sangrado. Estos hallazgos no apoyan la hipótesis de que las personas con diabetes tengan resistencia a la aspirina. En general, sobre la base de las diferencias porcentuales absolutas entre los grupos en la incidencia de eventos vasculares graves (1,1 puntos porcentuales más bajos en el grupo de aspirina que en el grupo de placebo) y en eventos hemorrágicos (0,9 puntos porcentuales más en el grupo de aspirina) 91 pacientes tendrían que ser tratados para evitar un evento vascular grave, por un período de 7,4 años y 112 para causar un evento de sangrado mayor.
CONCLUSIONES: El uso de aspirina previno eventos vasculares graves en personas que tenían diabetes y ninguna enfermedad cardiovascular evidente al ingresar al estudio, pero también causó eventos hemorrágicos mayores. Los beneficios absolutos se contrarrestaron en gran medida por el riesgo de hemorragia. Por lo que hay que evaluar el uso de aspirina caso a caso, tomando la decisión en conjunto con el paciente.
N Engl J Med. 2018 Aug 26.
http://doi: 10.1056/NEJMoa1804988.
Comentado por la Dra. Soledad Schaffeld Pernas. Residente Nutrición Clínica y Diabetología del Adulto. Pontificia Universidad Católica de Chile
INTRODUCCIÓN: Está bien establecido que el uso de aspirina es beneficioso para los pacientes con enfermedad cardiovascular, pero es menos claro que existe un beneficio general en las personas que aún no han tenido un evento cardiovascular. Los pacientes con diabetes mellitus tienen un riesgo de enfermedad vascular, que son dos o tres veces más altos que el riesgo entre aquellos sin diabetes, pero la mayoría no tiene enfermedad vascular manifiesta. El metanálisis de antitrombóticos de 2009 que involucró a 95,000 pacientes en seis ensayos de prevención primaria mostró que la asignación al uso de aspirina dio lugar a un 12% (IC 6 – 18%) menor riesgo de eventos vasculares mayores que el control. Sin embargo, el riesgo aproximado de un 50% mayor de hemorragia con el uso de aspirina que con el control contrarrestó gran parte del beneficio en estos pacientes de bajo riesgo. Solo aproximadamente el 4% de los participantes en esos ensayos tenían diabetes, y el menor riesgo relativo entre ellos fue similar al observado entre los participantes sin diabetes (como también se observó en el contexto de la prevención secundaria). Del mismo modo, el mayor riesgo relativo de hemorragia con el uso de aspirina que con el control fue similar entre las personas con diabetes y las personas sin diabetes.
MÉTODOS: Se asignó aleatoriamente a adultos hombres y mujeres mayores 40 años que tenían diabetes pero no tenían una enfermedad cardiovascular evidente a recibir aspirina a una dosis de 100 mg diarios o un placebo equivalente. Los principales criterios de exclusión fueron una clara indicación de aspirina o una contraindicación para la aspirina o la presencia de otras condiciones clínicamente significativas que podrían limitar el cumplimiento del régimen de prueba durante al menos 5 años. Los participantes potenciales se identificaron a partir de registros regionales de diabetes o prácticas generales de todo el Reino Unido y se les envió un cuestionario de selección. Su médico de cabecera fue informado de su posible participación y se les envió un kit para obtener muestras de sangre y orina y registrar la presión arterial, la altura y el peso.
Utilizando la aleatorización minimizada, luego se asignó a los participantes para recibir 100 mg de aspirina una vez al día o placebo; los participantes también fueron asignados para recibir cápsulas de 1 g que contenían ácido graso n-3 una vez al día o placebo correspondiente.
Después de la aleatorización, se envió cuestionarios de seguimiento buscando información sobre todos los eventos adversos graves, el cumplimiento del régimen de prueba, el uso de antiagregantes plaquetarios o terapia anticoagulante, eventos adversos no graves.
El outcome primario de eficacia fue el primer evento vascular grave (es decir, infarto de miocardio, accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio o muerte por cualquier causa vascular, excluyendo cualquier hemorragia intracraneal confirmada). El outcome de seguridad primario fue el primer evento hemorrágico mayor (es decir, hemorragia intracraneal, hemorragia amenazante a la vista en el ojo, hemorragia gastrointestinal u otra hemorragia grave). Los resultados secundarios incluyeron cáncer del tracto gastrointestinal.
RESULTADOS: Un total de 15,480 participantes se sometieron a asignación al azar. Durante un seguimiento medio de 7,4 años, se produjeron eventos vasculares graves en un porcentaje significativamente menor de participantes en el grupo de aspirina que en el grupo placebo (658 participantes [8,5%] frente a 743 [9,6%]; índice de frecuencia, 0,88; IC del 95%, 0,79 a 0,97; P = 0,01). Por el contrario, ocurrieron eventos hemorrágicos mayores en 314 participantes (4,1%) en el grupo de aspirina, en comparación con 245 (3,2%) en el grupo placebo (Hazard Ratio: 1,29; IC del 95%, 1,09 a 1,52; p = 0,003). la mayor parte del exceso es hemorragia gastrointestinal y otras hemorragias extracraneales.
No hubo diferencias significativas entre el grupo de aspirina y el grupo placebo en la incidencia de cáncer del tracto gastrointestinal (157 participantes [2.0%] y 158 [2.0%], respectivamente) o todos los cánceres (897 [11.6%] y 887 [ 11.5%]); se planifica un seguimiento a largo plazo para estos resultados.
DISCUSION: En este ensayo resultó en un riesgo de eventos vasculares graves que fue 12% menor que con placebo, pero también en un riesgo de hemorragia mayor,29% más alto. El menor riesgo de eventos vasculares graves es similar al riesgo que se informó previamente en el metanálisis de los participantes en ensayos antitrombóticos de ensayos de prevención primaria con dosis similares de aspirina. A diferencia de los ensayos previos, hubo altas tasas de uso de tratamientos cardioprotectores entre los participantes en ASCEND, y la mayoría de los participantes tomaron estatinas y redujeron la presión arterial. Por lo tanto, el ensayo actual proporciona una evaluación directa del equilibrio de los beneficios y peligros del uso de aspirina en un contexto contemporáneo. En este ensayo, factores como la gran cantidad de participantes y los resultados clínicos, la duración prolongada del seguimiento, el diseño aleatorizado y ciego del ensayo y el seguimiento casi completo de los participantes que se sometieron a la aleatorización ha permitido la detección confiable de estos efectos moderados pero importantes sobre la incidencia de eventos vasculares y sobre la gravedad y la incidencia del sangrado. Estos hallazgos no apoyan la hipótesis de que las personas con diabetes tengan resistencia a la aspirina. En general, sobre la base de las diferencias porcentuales absolutas entre los grupos en la incidencia de eventos vasculares graves (1,1 puntos porcentuales más bajos en el grupo de aspirina que en el grupo de placebo) y en eventos hemorrágicos (0,9 puntos porcentuales más en el grupo de aspirina) 91 pacientes tendrían que ser tratados para evitar un evento vascular grave, por un período de 7,4 años y 112 para causar un evento de sangrado mayor.
CONCLUSIONES: El uso de aspirina previno eventos vasculares graves en personas que tenían diabetes y ninguna enfermedad cardiovascular evidente al ingresar al estudio, pero también causó eventos hemorrágicos mayores. Los beneficios absolutos se contrarrestaron en gran medida por el riesgo de hemorragia. Por lo que hay que evaluar el uso de aspirina caso a caso, tomando la decisión en conjunto con el paciente.
Comentarios recientes