Alertas Bibliograficas – Pediatría
Plasma Copeptin and Risk of Lower-Extremity Amputation in Type 1 and Type 2 Diabetes
Potier L, Roussel R, Marre M, Bjornstad P, Cherney D, El Boustany R, Fumeron F, et al.
Diabetes Care 2019 Dec; 42 (12): 2290-2297.
https://doi.org/10.2337/dc19-1062
Active Surveillance for Small Papillary Thyroid Cancer: A Systematic Review and Meta-Analysis.
Cho SJ, Suh CH, Baek JH, Chung SR, Choi YJ, Chung KW, et al.
Thyroid. 2019 Oct;29(10):1399-1408.
http://doi.org/10.1089/thy.2019.0159
INTRODUCCIÓN: En los últimos años, la incidencia de cáncer de tiroides ha aumentado a nivel mundial, mayormente a expensas del microcarcinoma papilar tiroideo (de tamaño menor a 1 cm); sin embargo, este hecho no ha conllevado una mayor tasa de mortalidad. Desde la década de 1990, se inició el manejo a través de la vigilancia activa (VA) para así ver el curso natural de la enfermedad. Un informe del Hospital Kuma en 2014 mostró tasas de aumento del tamaño del tumor del 8% y metástasis ganglionar del 3,8% en 1235 pacientes a 10 años. El Cancer Institute Hospital informó que el 7% de los casos había aumentado de tamaño y el 1% había desarrollado metástasis ganglionar durante un período de 5 años publicado el 2010. Ya el 2015, las guías de manejo de la American Thyroid Association (ATA) aprobaron VA como alternativa a la cirugía inmediata. Para los pacientes con crecimiento tumoral o metástasis ganglionares, la cirugía de rescate tardía logró excelentes resultados; además, el costo es hasta 4.1 veces menor que la cirugía inmediata. Sin embargo, aún con estas ventajas, hay discusiones y encuestas sobre la ansiedad o la resistencia del paciente (e incluso médicos) durante la VA y sobre la optimización de los criterios de inclusión / exclusión. Dado la importancia del tema, se realiza esta evaluación sistemática del crecimiento tumoral, metástasis ganglionar y tasas de cirugía pospuesta durante ella.
MÉTODO: Se realizó una búsqueda sistemática en MEDLINE y EMBASE de artículos publicados hasta el 05 de enero de 2019. Se incluyeron estudios que cumplieran los siguientes criterios de inclusión: (1) pacientes con CPT; (2) datos de observación durante VA sin cirugía para CPT e información sobre estándares de referencia basados en citología. Al mismo tiempo, los criterios de exclusión fueron (1) reporte o serie de casos de menos de 20 pacientes; (2) cartas, editoriales, resúmenes de conferencias, revisiones sistemáticas o meta-análisis, declaraciones de consenso, pautas y artículos de revisión; (3) artículos que no se centran en VA para CPT; (4) artículos con poblaciones superpuestas (o la sospecha); (5) artículos sin datos de observación durante VA para CPT; y (6) artículos sin estándares de referencia basados en citología. La búsqueda y selección de literatura fue realizada de forma independiente por dos radiólogos, quienes establecieron consenso en caso de discrepancias.
EXTRACCIÓN DE DATOS
Los siguientes datos se extrajeron utilizando formularios estandarizados de acuerdo con las guías PRISMA: (1) características del artículo: institución, país de origen, autores, año de publicación, duración del reclutamiento de pacientes, clasificación del tumor incluido, número de pacientes, edad media del paciente, relación hombre / mujer, diseño del estudio (prospectivo versus retrospectivo, consecutivo o no) y criterios de exclusión para VA; (2) detalles de VA: información de del tamaño tumoral, su aumento durante la VA, métodos de seguimiento y número de pacientes sometidos a cirugía pospuesta (total y números debido al mayor tamaño, metástasis ganglionares, o cualquier otra razón para la cirugía); y (3) datos de observación durante VA para CPT: el porcentaje anual de aumento de tamaño ³ 3 mm o más hasta 5 años y el porcentaje de metástasis ganglionares en el mismo tiempo.
Síntesis de datos y análisis:
El resultado primario fueron las tasas anuales de aumento del tamaño tumoral ³ 3 mm y las metástasis ganglionares que ocurren, hasta 5 años. Un resultado adicional fue la descripción de las razones para realizar la cirugía durante la VA. Las proporciones agrupadas se calcularon utilizando un modelo de ponderación de varianza inversa. Se utilizó el meta-análisis de efectos aleatorios de las proporciones para calcular las proporciones globales. La heterogeneidad del estudio se evaluó utilizando el índice de inconsistencia de Higgins (I2), con una heterogeneidad sustancial indicada por un valor superior al 50%. Todos los análisis estadísticos fueron realizados utilizando el paquete “meta” en R, versión 3.4.1
RESULTADOS: La búsqueda sistemática inicial identificó 642 artículos. Se desestimaron 353 artículos en base a los criterios de exclusión. Después de eliminar 21 duplicados, la selección de los 268 títulos y resúmenes restantes arrojó 28 artículos potencialmente elegibles. No se identificó ningún artículo adicional en las búsquedas de las bibliografías de estos artículos. Posteriormente 22 fueron excluidos porque no estaban en el campo del interés o tenían poblaciones que se superponían (o sospecha). A pesar de utilizar datos superpuestos del mismo centro, se incluyeron 2 artículos para obtener información adicional específica para la discusión. Finalmente, 6 estudios de 4 grupos (2 japoneses, 1 multicéntrico coreano y 1 norteamericano) se incluyeron en la revisión sistemática cualitativa, y 3 estudios de 4 grupos se incluyeron en el meta-análisis cuantitativo (sin superposición de datos)
Características de los estudios
Se caracterizan la población de 6 trabajos. Los tamaños de las poblaciones oscilaron entre 291 y 1235 pacientes, con pacientes con edades medias de 51-54.4 años. Todos los estudios contenían más pacientes femeninos que masculinos. Respecto al seguimiento, 4 estudios presentaron resultados con seguimiento promedio de 5 años o más, mientras que los 2 restantes tuvieron períodos menores. Temporalmente, 4 artículos eran prospectivos. En las características propias del tumor, 1 estudio presentó tamaños mayores respecto a los demás, en concordancia con sus criterios de inclusión (tamaños de hasta 1.5 cm vs 1.0 cm). En cuanto al seguimiento, 1 grupo usó US periódica, 2 estudios US periódica y biopsia por aspiración con aguja fina (PAAF) para ganglios linfáticos sospechosos, 1 grupo usó US, PAAF, y lavado de tiroglobulina para ganglios linfáticos sospechosos, y 2 estudios utilizaron palpación periódica, US, radiografía de tórax o tomografía computarizada.
Aumento del tamaño tumoral y metástasis ganglionares
Las tasas acumuladas anuales (hasta 5 años de seguimiento) de aumento de tamaño ³ 3 mm o más sobre el tamaño nodular inicial para el microcarcinoma papilar de tiroides a 1, 2, 3, 4 y 5 años fueron 0.1% [intervalo de confianza (IC) del 95%, 0.0–0.5%], 0.3% [IC, 0.1–1.0 %], 2.7% [IC, 2.0–3.6%], 5.1% [IC, 4.1–6.2%] y 5.3% [IC, 4.4–6.4%], respectivamente.
Las tasas acumuladas anuales de la metástasis ganglionares a 5 años fue del 1,6% [IC, 1,1-2,4%].
Número total de cirugías pospuestas realizadas durante VA
En general, las cirugías no se debieron a un aumento del tamaño tumoral o aparición de metástasis; fue esta indicación entre el 31% al 68%. Las causas fueron heterogéneas en los cuatro grupos.
DISCUSIÓN: La revisión sistemática y el meta-análisis mostraron una proporción agrupada de aumento de tamaño tumoral a 5 años del 5,3% [IC, 4,4–6,4%] y de metástasis ganglionares a 5 años del 1,6% [IC, 1,1–2,4 %] como resultado primario. En segundo lugar, se realizaron muchas cirugías tardías debido a razones distintas al aumento de tamaño o metástasis en los ganglios linfáticos. Estos resultados sugieren que la VA es efectiva para el tratamiento de CPT; sin embargo, las razones de las cirugías tardías que no sean el aumento de tamaño o la metástasis de los ganglios linfáticos deben evaluarse más a fondo. La mayor ventaja de VA es la reducción de la cirugía inmediata innecesaria, y en un estudio que los comparó, los resultados oncológicos fueron similares, pero la aparición de eventos adversos, como parálisis de las cuerdas vocales, hipoparatiroidismo y complicaciones posquirúrgicas, fue mayor en el grupo de cirugía inmediata.
Aunque esta práctica se ha vuelto gradualmente más aceptada en la práctica clínica, quedan varios problemas por resolver; en primer lugar, uno de los mayores es resolver la resistencia por parte de pacientes y / o médicos. En segundo lugar, se ha observado que pacientes menores de 40 años presentan mayor riesgo de progresión tumoral, por lo se debe considerar este punto para una estratificación de riesgo óptima. Tercero, en casos de aumento de tamaño o metástasis en los ganglios linfáticos, la cirugía pospuesta puede requerir una intervención más extensa; sin embargo, no está claro si la metástasis en los ganglios linfáticos ya estaban presentes en el diagnóstico inicial o si se desarrollaron durante el seguimiento. En este sentido, el Centro de Cáncer Memorial Sloan-Kettering (MSKCC) y el Hospital Kuma han desarrollado un sistema para estratificar el riesgo en la toma de decisiones; de esta forma clasificaron a los candidatos en tres grupos (ideal, apropiado e inapropiado) en función de varios hallazgos de imagen, características del paciente y características del equipo médico.
Existen limitaciones en este estudio. Lo primero, es que el número de estudios relevantes es pequeño, y los datos agrupados se basan en ellos. Se incluyeron 2 artículos con poblaciones superpuestas para obtener información adicional específica para la discusión. En segundo lugar, las características de los casos de CPT incluidos no fueron exactamente las mismas en todos los estudios.
En conclusión, esta revisión sistemática y meta-análisis muestran que la VA es efectiva para el tratamiento del CPT, con baja proporción de aumento de tamaño tumoral o metástasis ganglionar en el seguimiento de 5 años. Sin embargo, la proporción de pacientes que se someten a cirugías pospuestas por razones distintas al aumento de tamaño o metástasis ganglionares necesita ser mejor caracterizado.
Comentado por:
Dr. Adelqui Sanhueza
Residente Endocrinología Adulto
Hospital del Salvador, Universidad de Chile.
Thyroid. 2019 Oct;29(10):1399-1408.
http://doi.org/10.1089/thy.2019.0159
INTRODUCCIÓN: En los últimos años, la incidencia de cáncer de tiroides ha aumentado a nivel mundial, mayormente a expensas del microcarcinoma papilar tiroideo (de tamaño menor a 1 cm); sin embargo, este hecho no ha conllevado una mayor tasa de mortalidad. Desde la década de 1990, se inició el manejo a través de la vigilancia activa (VA) para así ver el curso natural de la enfermedad. Un informe del Hospital Kuma en 2014 mostró tasas de aumento del tamaño del tumor del 8% y metástasis ganglionar del 3,8% en 1235 pacientes a 10 años. El Cancer Institute Hospital informó que el 7% de los casos había aumentado de tamaño y el 1% había desarrollado metástasis ganglionar durante un período de 5 años publicado el 2010. Ya el 2015, las guías de manejo de la American Thyroid Association (ATA) aprobaron VA como alternativa a la cirugía inmediata. Para los pacientes con crecimiento tumoral o metástasis ganglionares, la cirugía de rescate tardía logró excelentes resultados; además, el costo es hasta 4.1 veces menor que la cirugía inmediata. Sin embargo, aún con estas ventajas, hay discusiones y encuestas sobre la ansiedad o la resistencia del paciente (e incluso médicos) durante la VA y sobre la optimización de los criterios de inclusión / exclusión. Dado la importancia del tema, se realiza esta evaluación sistemática del crecimiento tumoral, metástasis ganglionar y tasas de cirugía pospuesta durante ella.
MÉTODO: Se realizó una búsqueda sistemática en MEDLINE y EMBASE de artículos publicados hasta el 05 de enero de 2019. Se incluyeron estudios que cumplieran los siguientes criterios de inclusión: (1) pacientes con CPT; (2) datos de observación durante VA sin cirugía para CPT e información sobre estándares de referencia basados en citología. Al mismo tiempo, los criterios de exclusión fueron (1) reporte o serie de casos de menos de 20 pacientes; (2) cartas, editoriales, resúmenes de conferencias, revisiones sistemáticas o meta-análisis, declaraciones de consenso, pautas y artículos de revisión; (3) artículos que no se centran en VA para CPT; (4) artículos con poblaciones superpuestas (o la sospecha); (5) artículos sin datos de observación durante VA para CPT; y (6) artículos sin estándares de referencia basados en citología. La búsqueda y selección de literatura fue realizada de forma independiente por dos radiólogos, quienes establecieron consenso en caso de discrepancias.
EXTRACCIÓN DE DATOS
Los siguientes datos se extrajeron utilizando formularios estandarizados de acuerdo con las guías PRISMA: (1) características del artículo: institución, país de origen, autores, año de publicación, duración del reclutamiento de pacientes, clasificación del tumor incluido, número de pacientes, edad media del paciente, relación hombre / mujer, diseño del estudio (prospectivo versus retrospectivo, consecutivo o no) y criterios de exclusión para VA; (2) detalles de VA: información de del tamaño tumoral, su aumento durante la VA, métodos de seguimiento y número de pacientes sometidos a cirugía pospuesta (total y números debido al mayor tamaño, metástasis ganglionares, o cualquier otra razón para la cirugía); y (3) datos de observación durante VA para CPT: el porcentaje anual de aumento de tamaño ³ 3 mm o más hasta 5 años y el porcentaje de metástasis ganglionares en el mismo tiempo.
Síntesis de datos y análisis:
El resultado primario fueron las tasas anuales de aumento del tamaño tumoral ³ 3 mm y las metástasis ganglionares que ocurren, hasta 5 años. Un resultado adicional fue la descripción de las razones para realizar la cirugía durante la VA. Las proporciones agrupadas se calcularon utilizando un modelo de ponderación de varianza inversa. Se utilizó el meta-análisis de efectos aleatorios de las proporciones para calcular las proporciones globales. La heterogeneidad del estudio se evaluó utilizando el índice de inconsistencia de Higgins (I2), con una heterogeneidad sustancial indicada por un valor superior al 50%. Todos los análisis estadísticos fueron realizados utilizando el paquete “meta” en R, versión 3.4.1
RESULTADOS: La búsqueda sistemática inicial identificó 642 artículos. Se desestimaron 353 artículos en base a los criterios de exclusión. Después de eliminar 21 duplicados, la selección de los 268 títulos y resúmenes restantes arrojó 28 artículos potencialmente elegibles. No se identificó ningún artículo adicional en las búsquedas de las bibliografías de estos artículos. Posteriormente 22 fueron excluidos porque no estaban en el campo del interés o tenían poblaciones que se superponían (o sospecha). A pesar de utilizar datos superpuestos del mismo centro, se incluyeron 2 artículos para obtener información adicional específica para la discusión. Finalmente, 6 estudios de 4 grupos (2 japoneses, 1 multicéntrico coreano y 1 norteamericano) se incluyeron en la revisión sistemática cualitativa, y 3 estudios de 4 grupos se incluyeron en el meta-análisis cuantitativo (sin superposición de datos)
Características de los estudios
Se caracterizan la población de 6 trabajos. Los tamaños de las poblaciones oscilaron entre 291 y 1235 pacientes, con pacientes con edades medias de 51-54.4 años. Todos los estudios contenían más pacientes femeninos que masculinos. Respecto al seguimiento, 4 estudios presentaron resultados con seguimiento promedio de 5 años o más, mientras que los 2 restantes tuvieron períodos menores. Temporalmente, 4 artículos eran prospectivos. En las características propias del tumor, 1 estudio presentó tamaños mayores respecto a los demás, en concordancia con sus criterios de inclusión (tamaños de hasta 1.5 cm vs 1.0 cm). En cuanto al seguimiento, 1 grupo usó US periódica, 2 estudios US periódica y biopsia por aspiración con aguja fina (PAAF) para ganglios linfáticos sospechosos, 1 grupo usó US, PAAF, y lavado de tiroglobulina para ganglios linfáticos sospechosos, y 2 estudios utilizaron palpación periódica, US, radiografía de tórax o tomografía computarizada.
Aumento del tamaño tumoral y metástasis ganglionares
Las tasas acumuladas anuales (hasta 5 años de seguimiento) de aumento de tamaño ³ 3 mm o más sobre el tamaño nodular inicial para el microcarcinoma papilar de tiroides a 1, 2, 3, 4 y 5 años fueron 0.1% [intervalo de confianza (IC) del 95%, 0.0–0.5%], 0.3% [IC, 0.1–1.0 %], 2.7% [IC, 2.0–3.6%], 5.1% [IC, 4.1–6.2%] y 5.3% [IC, 4.4–6.4%], respectivamente.
Las tasas acumuladas anuales de la metástasis ganglionares a 5 años fue del 1,6% [IC, 1,1-2,4%].
Número total de cirugías pospuestas realizadas durante VA
En general, las cirugías no se debieron a un aumento del tamaño tumoral o aparición de metástasis; fue esta indicación entre el 31% al 68%. Las causas fueron heterogéneas en los cuatro grupos.
DISCUSIÓN: La revisión sistemática y el meta-análisis mostraron una proporción agrupada de aumento de tamaño tumoral a 5 años del 5,3% [IC, 4,4–6,4%] y de metástasis ganglionares a 5 años del 1,6% [IC, 1,1–2,4 %] como resultado primario. En segundo lugar, se realizaron muchas cirugías tardías debido a razones distintas al aumento de tamaño o metástasis en los ganglios linfáticos. Estos resultados sugieren que la VA es efectiva para el tratamiento de CPT; sin embargo, las razones de las cirugías tardías que no sean el aumento de tamaño o la metástasis de los ganglios linfáticos deben evaluarse más a fondo. La mayor ventaja de VA es la reducción de la cirugía inmediata innecesaria, y en un estudio que los comparó, los resultados oncológicos fueron similares, pero la aparición de eventos adversos, como parálisis de las cuerdas vocales, hipoparatiroidismo y complicaciones posquirúrgicas, fue mayor en el grupo de cirugía inmediata.
Aunque esta práctica se ha vuelto gradualmente más aceptada en la práctica clínica, quedan varios problemas por resolver; en primer lugar, uno de los mayores es resolver la resistencia por parte de pacientes y / o médicos. En segundo lugar, se ha observado que pacientes menores de 40 años presentan mayor riesgo de progresión tumoral, por lo se debe considerar este punto para una estratificación de riesgo óptima. Tercero, en casos de aumento de tamaño o metástasis en los ganglios linfáticos, la cirugía pospuesta puede requerir una intervención más extensa; sin embargo, no está claro si la metástasis en los ganglios linfáticos ya estaban presentes en el diagnóstico inicial o si se desarrollaron durante el seguimiento. En este sentido, el Centro de Cáncer Memorial Sloan-Kettering (MSKCC) y el Hospital Kuma han desarrollado un sistema para estratificar el riesgo en la toma de decisiones; de esta forma clasificaron a los candidatos en tres grupos (ideal, apropiado e inapropiado) en función de varios hallazgos de imagen, características del paciente y características del equipo médico.
Existen limitaciones en este estudio. Lo primero, es que el número de estudios relevantes es pequeño, y los datos agrupados se basan en ellos. Se incluyeron 2 artículos con poblaciones superpuestas para obtener información adicional específica para la discusión. En segundo lugar, las características de los casos de CPT incluidos no fueron exactamente las mismas en todos los estudios.
En conclusión, esta revisión sistemática y meta-análisis muestran que la VA es efectiva para el tratamiento del CPT, con baja proporción de aumento de tamaño tumoral o metástasis ganglionar en el seguimiento de 5 años. Sin embargo, la proporción de pacientes que se someten a cirugías pospuestas por razones distintas al aumento de tamaño o metástasis ganglionares necesita ser mejor caracterizado.
Comentado por:
Dr. Adelqui Sanhueza
Residente Endocrinología Adulto
Hospital del Salvador, Universidad de Chile.
C-Type Natriuretic Peptide Analogue Therapy in Children with Achondroplasia.
Savarirayan R, Irving M, Bacino CA, Bostwick B, Charrow J, et al.
N Engl J Med. 2019 Jul 4;381(1):25-35.
http://doi.org/10.1056/NEJMoa1813446
INTRODUCCIÓN: La acondroplasia es un trastorno genético causada por mutación autosómica dominante del receptor 3 factor crecimiento fibroblastico (FGFR3). Conduce a una alteración en la proliferación y diferenciación de los condrocitos y a una alteracion en síntesis de la matriz extracelular en el cartílago de crecimiento. Péptido natriurético tipo C (PNC), codificado por NPPC, y su receptor, el receptor 2 péptido natriurético (NPR2), son potentes estimuladores de la osificacion endocondral. Reducción de la expresión Nppc o Npr2, o la falta del mismo, en ratones da como resultado un dwarfismo severo debido a una osificación endocondral deficiente. Por el contrario, la sobreexpresión de Nppc en ratones y de NPPC en modelos de enfermedad humana se caracteriza por la sobreproducción de péptido natriurético endógeno de tipo C, resultando en sobrecrecimiento esquelético sostenido.
Infusión intravenosa continua de PNC restaura el crecimiento del hueso en ratones con acondroplasia e incrementa el crecimiento de huesos largos en monos, estos hallazgos apoyan el potencial del péptido natriurético tipo C como terapia para la acondroplasia. La vosoritida es un análogo biológico del péptido natriurético tipo C, un potente estimulador de la osificación endocondral.
El objetivo principal de este estudio eran evaluar perfil seguridad y efectos adversos asociados al medicamento, para iniciar fase 3 posteriormente. Por otra parte evaluar efecto vosoritida en la velocidad crecimiento y proporcionalidad de segmentos.
METODOS: En un estudio multinacional de fase 2, de búsqueda de dosis y estudio de extensión, se evaluó el perfil de seguridad y efectos secundarios de vosoritida en niños (de 5 a 14 años de edad) con acondroplasia. Un total de 35 niños se inscribieron en cuatro cohortes secuenciales para recibir vosoritida a una dosis subcutánea una vez al día de 2.5 μg por kilogramo de peso corporal (8 pacientes en la cohorte 1), 7.5 μg por kilogramo (8 pacientes en la cohorte 2), 15.0 μg por kilogramo (10 pacientes en la cohorte 3), o 30.0 μg por kilogramo (9 pacientes en la cohorte 4). Después de 6 meses, la dosis en la cohorte 1 se incrementó a 7.5 μg por kilogramo y luego a 15.0 μg por kilogramo, y en la cohorte 2, la dosis se incrementó a 15.0 μg por kilogramo; los pacientes en las cohortes 3 y 4 continuaron recibiendo sus dosis iniciales. En la primera parte del estudio 30 pacientes finalizaron seguimiento, por lo que fueron incluidos en la extensión del estudio con una duración del seguimiento de 42 meses.
RESULTADOS: Durante el período de tratamiento en los estudios de búsqueda de dosis y en la extensión, ocurrieron eventos adversos en 35 de 35 pacientes (100%), eventos adversos severos en 4 de 35 pacientes (11%): apnea obstructiva del sueño grado 3 incluida,
hipertrofia amigdalina grado 1, quiste tirogloso de grado 3, y siringe grado 3. Por otra parte el efecto adverso más frecuente fue eritema en sitio inyección. La terapia se suspendió en 6 pacientes (en 1 debido a un evento adverso).
Durante los primeros 6 meses de tratamiento, se observó un aumento en la velocidad de crecimiento en la cohorte 2 (1.28 cm por año; 95% CI 0.07 a 2.48), cohorte 3 (2.01 cm por año; 95% CI 0.58 a 3.44), cohorte 4 (2.08 cm por año; 95% CI 0.30 a 3.87) pero no en la cohorte 1 (−0.37 cm por año; 95% CI −1.84 a 1.10). Posteriormente la velocidad de crecimiento anual aumentó desde línea de base en todas las cohortes durante cada 12 meses intervalo, de 1.10 a 2.34 cm por año por hasta 42 meses. Se mantuvo proporcionalidad de los segmentos corporales.
CONCLUSIONES: En los niños con acondroplasia, la administración subcutánea de vosoritida una vez al día se asoció con un perfil de efectos secundarios generalmente leves. El tratamiento resultó en un aumento sostenido en la velocidad de crecimiento anual por hasta 42 meses.
Comentado por:
Dra. Beatriz Ríos R
Residente Endocrinología Pediátrica
Pontificia Universidad Católica de Chile
N Engl J Med. 2019 Jul 4;381(1):25-35.
http://doi.org/10.1056/NEJMoa1813446
INTRODUCCIÓN: La acondroplasia es un trastorno genético causada por mutación autosómica dominante del receptor 3 factor crecimiento fibroblastico (FGFR3). Conduce a una alteración en la proliferación y diferenciación de los condrocitos y a una alteracion en síntesis de la matriz extracelular en el cartílago de crecimiento. Péptido natriurético tipo C (PNC), codificado por NPPC, y su receptor, el receptor 2 péptido natriurético (NPR2), son potentes estimuladores de la osificacion endocondral. Reducción de la expresión Nppc o Npr2, o la falta del mismo, en ratones da como resultado un dwarfismo severo debido a una osificación endocondral deficiente. Por el contrario, la sobreexpresión de Nppc en ratones y de NPPC en modelos de enfermedad humana se caracteriza por la sobreproducción de péptido natriurético endógeno de tipo C, resultando en sobrecrecimiento esquelético sostenido.
Infusión intravenosa continua de PNC restaura el crecimiento del hueso en ratones con acondroplasia e incrementa el crecimiento de huesos largos en monos, estos hallazgos apoyan el potencial del péptido natriurético tipo C como terapia para la acondroplasia. La vosoritida es un análogo biológico del péptido natriurético tipo C, un potente estimulador de la osificación endocondral.
El objetivo principal de este estudio eran evaluar perfil seguridad y efectos adversos asociados al medicamento, para iniciar fase 3 posteriormente. Por otra parte evaluar efecto vosoritida en la velocidad crecimiento y proporcionalidad de segmentos.
METODOS: En un estudio multinacional de fase 2, de búsqueda de dosis y estudio de extensión, se evaluó el perfil de seguridad y efectos secundarios de vosoritida en niños (de 5 a 14 años de edad) con acondroplasia. Un total de 35 niños se inscribieron en cuatro cohortes secuenciales para recibir vosoritida a una dosis subcutánea una vez al día de 2.5 μg por kilogramo de peso corporal (8 pacientes en la cohorte 1), 7.5 μg por kilogramo (8 pacientes en la cohorte 2), 15.0 μg por kilogramo (10 pacientes en la cohorte 3), o 30.0 μg por kilogramo (9 pacientes en la cohorte 4). Después de 6 meses, la dosis en la cohorte 1 se incrementó a 7.5 μg por kilogramo y luego a 15.0 μg por kilogramo, y en la cohorte 2, la dosis se incrementó a 15.0 μg por kilogramo; los pacientes en las cohortes 3 y 4 continuaron recibiendo sus dosis iniciales. En la primera parte del estudio 30 pacientes finalizaron seguimiento, por lo que fueron incluidos en la extensión del estudio con una duración del seguimiento de 42 meses.
RESULTADOS: Durante el período de tratamiento en los estudios de búsqueda de dosis y en la extensión, ocurrieron eventos adversos en 35 de 35 pacientes (100%), eventos adversos severos en 4 de 35 pacientes (11%): apnea obstructiva del sueño grado 3 incluida,
hipertrofia amigdalina grado 1, quiste tirogloso de grado 3, y siringe grado 3. Por otra parte el efecto adverso más frecuente fue eritema en sitio inyección. La terapia se suspendió en 6 pacientes (en 1 debido a un evento adverso).
Durante los primeros 6 meses de tratamiento, se observó un aumento en la velocidad de crecimiento en la cohorte 2 (1.28 cm por año; 95% CI 0.07 a 2.48), cohorte 3 (2.01 cm por año; 95% CI 0.58 a 3.44), cohorte 4 (2.08 cm por año; 95% CI 0.30 a 3.87) pero no en la cohorte 1 (−0.37 cm por año; 95% CI −1.84 a 1.10). Posteriormente la velocidad de crecimiento anual aumentó desde línea de base en todas las cohortes durante cada 12 meses intervalo, de 1.10 a 2.34 cm por año por hasta 42 meses. Se mantuvo proporcionalidad de los segmentos corporales.
CONCLUSIONES: En los niños con acondroplasia, la administración subcutánea de vosoritida una vez al día se asoció con un perfil de efectos secundarios generalmente leves. El tratamiento resultó en un aumento sostenido en la velocidad de crecimiento anual por hasta 42 meses.
Comentado por:
Dra. Beatriz Ríos R
Residente Endocrinología Pediátrica
Pontificia Universidad Católica de Chile
Resultado del Concurso de Estadía Prolongada en el Extranjero
La Comisión Evaluadora del Concurso de Apoyo para Pasantías de Larga Duración en el Extranjero de SOCHED ha ponderado los antecedentes presentados por las 4 postulantes a dicho Concurso, y ha seleccionado como ganadora a la Dra. Alejandra Martínez García, miembro del Departamento de Endocrinología de la Pontificia Universidad Católica de Chile.
La Dra. Martínez realizará una estadía en Monash University en Australia, la que fue considerada de alto interés y estamos seguros contribuirá al desarrollo de su carrera académica y profesional.
Dr. Germán Íñiguez Dr. Pedro Pineda
Vicepresidente SOCHED Presidente SOCHED
La Dra. Martínez realizará una estadía en Monash University en Australia, la que fue considerada de alto interés y estamos seguros contribuirá al desarrollo de su carrera académica y profesional.
Dr. Germán Íñiguez Dr. Pedro Pineda
Vicepresidente SOCHED Presidente SOCHED
Bases Concurso Beca SOCHED Apoyo para Estadía de Capacitación Clínica y/o Básica en el Extranjero Primer Semestre 2020
La Sociedad Chilena de Endocrinología y Diabetes con el fin de promover el perfeccionamiento y desarrollo científico de sus socios, llama a concurso para apoyar el financiamiento de una Estadía de Capacitación en el extranjero, a efectuarse durante el primer semestre del 2020. El estipendio para la beca será de $2.000.000 para financiar una estadía por un período no inferior a 1 mes y no superior a 3 meses en las áreas de diabetes o endocrinología pediátrica o de adultos en el campo clínico o de ciencias fundamentales.
I- REQUISITOS DE POSTULACIÓN
1.1 Ser Socio SOCHED (Titular o Adjunto) con cuotas al día.
1.2 En el caso de Socios pertenecientes al área de ciencias fundamentales, se requerirá de formación en aspectos relacionados con la especialidad.
1.3 No haber recibido apoyo de una beca de capacitación SOCHED entre el 2016-2018
II- REQUISITOS ESPECÍFICOS
2.1 Presentar Currículum Vitae, incluyendo fotografía
2.2 Presentar programa de la estadía propuesta y carta de postulación dirigida al Comité de Docencia de SOCHED, con los motivos para realizar la pasantía y el financiamiento del que dispone.
III. PLAZO DE POSTULACIÓN
3.1 El llamado a concurso se realiza mediante publicación a través de la página Web de la SOCHED y comunicación vía E-mail al socio.
3.2 Se define un plazo de postulación de 5 semanas después de publicada la convocatoria en la página Web y difusión a los socios.
3.3 El plazo límite de postulación será el 3 de Enero 2020, enviando documentación escaneada y vía electrónica al email secretaria@soched.cl
IV- FALLO DEL CONCURSO
4.1 El concurso es fallado por el Comité de Docencia SOCHED.
4.2 El fallo será comunicado directamente al ganador (a) el día 16 de Enero 2020
4.3 El fallo será inapelable y el concurso podrá ser declarado desierto
V- PLAZO DE ADJUDICACIÓN
5.1 El plazo para adjudicación es el 30 junio 2020
5.2 La entrega del dinero se hará efectiva una vez que se haya aceptado la postulación por parte del centro formador en el extranjero, para lo cual el postulante deberá enviar copia de la carta de aceptación.
5.5 Si por cualquier motivo, la estadía no se realizara, el dinero deberá ser devuelto dentro de los 15 días siguientes.
VI- OBLIGACIONES DEL SOCIO CON LA SOCIEDAD
6.1 Deberá presentar un informe escrito de su estadía, dentro de los 30 días siguientes al fin de ésta.
6.2 Deberá presentar documentos que respalden los fondos recibidos para la beca SOCHED.
6.3 Deberá presentar la experiencia adquirida durante su estadía a solicitud de la Sociedad, en alguna de las siguientes actividades organizadas por ésta: Reunión Clínica, Cursos o Congreso.
6.4 Consignar financiamiento de SOCHED en toda publicación de trabajo derivado de tal estadía.
6.5 El no cumplimiento de lo anterior, obligará la devolución total del estipendio.
Comité de Docencia
Sociedad Chilena de Endocrinología y Diabetes
Santiago, 4 Diciembre 2019
I- REQUISITOS DE POSTULACIÓN
1.1 Ser Socio SOCHED (Titular o Adjunto) con cuotas al día.
1.2 En el caso de Socios pertenecientes al área de ciencias fundamentales, se requerirá de formación en aspectos relacionados con la especialidad.
1.3 No haber recibido apoyo de una beca de capacitación SOCHED entre el 2016-2018
II- REQUISITOS ESPECÍFICOS
2.1 Presentar Currículum Vitae, incluyendo fotografía
2.2 Presentar programa de la estadía propuesta y carta de postulación dirigida al Comité de Docencia de SOCHED, con los motivos para realizar la pasantía y el financiamiento del que dispone.
III. PLAZO DE POSTULACIÓN
3.1 El llamado a concurso se realiza mediante publicación a través de la página Web de la SOCHED y comunicación vía E-mail al socio.
3.2 Se define un plazo de postulación de 5 semanas después de publicada la convocatoria en la página Web y difusión a los socios.
3.3 El plazo límite de postulación será el 3 de Enero 2020, enviando documentación escaneada y vía electrónica al email secretaria@soched.cl
IV- FALLO DEL CONCURSO
4.1 El concurso es fallado por el Comité de Docencia SOCHED.
4.2 El fallo será comunicado directamente al ganador (a) el día 16 de Enero 2020
4.3 El fallo será inapelable y el concurso podrá ser declarado desierto
V- PLAZO DE ADJUDICACIÓN
5.1 El plazo para adjudicación es el 30 junio 2020
5.2 La entrega del dinero se hará efectiva una vez que se haya aceptado la postulación por parte del centro formador en el extranjero, para lo cual el postulante deberá enviar copia de la carta de aceptación.
5.5 Si por cualquier motivo, la estadía no se realizara, el dinero deberá ser devuelto dentro de los 15 días siguientes.
VI- OBLIGACIONES DEL SOCIO CON LA SOCIEDAD
6.1 Deberá presentar un informe escrito de su estadía, dentro de los 30 días siguientes al fin de ésta.
6.2 Deberá presentar documentos que respalden los fondos recibidos para la beca SOCHED.
6.3 Deberá presentar la experiencia adquirida durante su estadía a solicitud de la Sociedad, en alguna de las siguientes actividades organizadas por ésta: Reunión Clínica, Cursos o Congreso.
6.4 Consignar financiamiento de SOCHED en toda publicación de trabajo derivado de tal estadía.
6.5 El no cumplimiento de lo anterior, obligará la devolución total del estipendio.
Comité de Docencia
Sociedad Chilena de Endocrinología y Diabetes
Santiago, 4 Diciembre 2019
Association Between Vitamin D, Frailty, and Progression of Frailty in Community-Dwelling Older Women
David Buchebner, Patrik Bartosch, Linnea Malmgren, Fiona E McGuigan, Paul Gerdhem, Kristina E Akesson
The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, Volume 104, Issue 12, December 2019, Pages 6139–6147,
https://doi.org/10.1210/jc.2019-00573
Resultados Ganadores Concurso Proyectos de Investigación SOCHED 2019
- Proyecto Nº 2019-09
“HIPERALDOSTERONISMO PRIMARIO E INFLAMACION: NUEVOS BIOMARCADORES”
Investigador Responsable
Dr. Cristian Carvajal Maldonado
Investigadora Alterna
Dra. Alejandra Tapia Castillo
Co Investigador
Dr. Morag Young
- Proyecto Nº 2019-07
“EFECTOS DE LA OBESIDAD INDUCIDA POR DIETA DE CAFETERÍA EN LA CAPACIDAD DE EXENDINA 4 PARA AUMENTAR MARCADORES DE TERMOGÉNESIS Y BETA OXIDACIÓN DE ÁCIDOS GRASOS EN MÚSCULO ESQUELÉTICO DE RATONES C57BL/6J”
Investigador Responsable
Dra. Pamela Mattar Aranguiz
Investigador Alterno
Dr. Claudio Pérez Leighton
- Proyecto Nº 2019-05
“BIOMARCADORES DE DAÑO RENAL TUBULAR EN NIÑOS Y ADOLESCENTES CON DIABETES MELLITUS TIPO 1 AL DEBUT”
Investigador Responsable
Dra. Vivian Gallardo Tampier
Investigadora Alterna
Dra. Carolina Sepúlveda Rubio
Co-Investigadores
Dra. M. Francisca Ugarte Palacios
Dr. Carlos Irarrázabal Muñoz
Dra. Anahi Yizmeyian Maeso
Dra. Soledad Villanueva Toral
Dra. Ana Rocha Ruiz
Dr. Gabriel Cavada Chacón
- Proyecto Nº 2019-04
“EFECTO DE LA INGESTA DE UN DESAYUNO CON Y SIN EDULCORANTES (ESTEVIA Y SUCRALOSA) SOBRE LA RESPUESTA GLICÉMICA POSTPRANDIAL Y LA SENSACIÓN DE APETITO-SACIEDAD, EN SUJETOS CON DIABETES TIPO 1: ENSAYO CLÍNICO CONTROLADO”
Investigador Responsable
Dra. Lissette Duarte Silva
Patrocinante
Dr. Francisco Pérez Bravo
Investigadora Alterna
Dra. Verónica Sambra Vásquez
Co-Investigadores
Dra. Gladys González Navarro
Dra. Daniela Zúñiga Vidal
En el Día Mundial de la Diabetes 2019, SOCHED informa acerca de cómo prevenir la enfermedad
La Diabetes se ha convertido en uno de los principales problemas de salud del siglo 21, ya que es considerada una epidemia mundial. Se caracteriza por un exceso de azúcar en la sangre, y lamentablemente muchas personas que la padecen no lo saben.
Esta enfermedad ocurre cuando el páncreas, una glándula ubicada detrás del estómago, no produce suficiente cantidad de la hormona insulina, o cuando el cuerpo no puede utilizar la insulina en forma adecuada. La insulina ayuda a transportar el azúcar de la sangre al interior de las células donde se convierte en energía, y así obtenemos la energía necesaria para todas las actividades de la vida diaria. Si este proceso no se efectúa adecuadamente la glucosa se acumula en la sangre dando origen a la diabetes.
La Federación Internacional de Diabetes (IDF, por su sigla en inglés), ha focalizado la atención de este día mundial en el apoyo al núcleo familiar, y es por ello que el lema en este 2019 es “Protege a tu familia”.
La Dra. Carolina Pérez, diabetóloga de la Sociedad Chilena de Endocrinología y Diabetes (SOCHED), profundiza acerca de esta patología a través de tres videos:
Esta enfermedad ocurre cuando el páncreas, una glándula ubicada detrás del estómago, no produce suficiente cantidad de la hormona insulina, o cuando el cuerpo no puede utilizar la insulina en forma adecuada. La insulina ayuda a transportar el azúcar de la sangre al interior de las células donde se convierte en energía, y así obtenemos la energía necesaria para todas las actividades de la vida diaria. Si este proceso no se efectúa adecuadamente la glucosa se acumula en la sangre dando origen a la diabetes.
La Federación Internacional de Diabetes (IDF, por su sigla en inglés), ha focalizado la atención de este día mundial en el apoyo al núcleo familiar, y es por ello que el lema en este 2019 es “Protege a tu familia”.
La Dra. Carolina Pérez, diabetóloga de la Sociedad Chilena de Endocrinología y Diabetes (SOCHED), profundiza acerca de esta patología a través de tres videos:
¿Cómo se produce la Diabetes?, ¿Cómo se diagnostica?
¿Cuáles son los tipos de Diabetes?
¿Cuáles son los principales grupos de riesgo?
Grupos de Riesgo, Ver PDF
Conozca recomendaciones para la prevención de la Diabetes, Ver PDF
Más información en http://soched.cl/web/diabetes/
Conozca recomendaciones para la prevención de la Diabetes, Ver PDF
Más información en http://soched.cl/web/diabetes/
Nueva Fecha XXX Congreso SOCHED 19, 20 y 21 de Marzo de 2020
Estimados Socios e inscritos en XXX Congreso SOCHED
Aprovechamos de saludarles e informarles respecto a la situación actual asociada a la suspensión de nuestro XXX Congreso SOCHED que iba a realizarse en Viña del Mar la semana pasada.
Como todos ustedes han sido informados, dicha decisión fue tomada por el Directorio de SOCHED la noche del Lunes 4 de Noviembre, ante la aparición súbita e inédita de desórdenes en la ciudad de Viña del Mar en la tarde de ese mismo día, los que podían poner en riesgo la seguridad y tranquilidad de los asistentes.
Luego de coincidir en la necesidad de suspender el Congreso, en los últimos días la Directiva de SOCHED se ha visto abocada a la evaluación de las alternativas existentes, y ha tomado la decisión de reprogramarlo a principios del próximo año.
Esta decisión se fundamenta en primer lugar en el apoyo recibido por gran cantidad de Socios a la decisión de suspender la actividad y a la idea de su reprogramación, a la importancia que tiene la comunicación del trabajo realizado por más de 150 investigadores durante este año que sería presentado en el Congreso, al reconocimiento a los más de 50 expositores nacionales que habían preparado esmeradamente sus conferencias, y al hecho de que nuestro Congreso es la principal vía de difusión del conocimiento reciente de nuestra especialidad para los asistentes.
Luego de ponderar las alternativas disponibles de reprogramación, la fecha escogida será los días 19, 20 y 21 de Marzo de 2020 en el Hotel del Mar Enjoy de Viña del Mar.
Esperamos que las decisiones descritas, permitan entregar tranquilidad a los más de 400 inscritos en el Congreso, a los que invitamos cordialmente a mantener su participación y asistencia a nuestro XXX Congreso Chileno de Endocrinología y Diabetes que se realizará en Marzo próximo.
Saludos muy cordiales
Directorio Sociedad Chilena de Endocrinología y Diabetes
Ir a XXX Congreso SOCHED
Aprovechamos de saludarles e informarles respecto a la situación actual asociada a la suspensión de nuestro XXX Congreso SOCHED que iba a realizarse en Viña del Mar la semana pasada.
Como todos ustedes han sido informados, dicha decisión fue tomada por el Directorio de SOCHED la noche del Lunes 4 de Noviembre, ante la aparición súbita e inédita de desórdenes en la ciudad de Viña del Mar en la tarde de ese mismo día, los que podían poner en riesgo la seguridad y tranquilidad de los asistentes.
Luego de coincidir en la necesidad de suspender el Congreso, en los últimos días la Directiva de SOCHED se ha visto abocada a la evaluación de las alternativas existentes, y ha tomado la decisión de reprogramarlo a principios del próximo año.
Esta decisión se fundamenta en primer lugar en el apoyo recibido por gran cantidad de Socios a la decisión de suspender la actividad y a la idea de su reprogramación, a la importancia que tiene la comunicación del trabajo realizado por más de 150 investigadores durante este año que sería presentado en el Congreso, al reconocimiento a los más de 50 expositores nacionales que habían preparado esmeradamente sus conferencias, y al hecho de que nuestro Congreso es la principal vía de difusión del conocimiento reciente de nuestra especialidad para los asistentes.
Luego de ponderar las alternativas disponibles de reprogramación, la fecha escogida será los días 19, 20 y 21 de Marzo de 2020 en el Hotel del Mar Enjoy de Viña del Mar.
Esperamos que las decisiones descritas, permitan entregar tranquilidad a los más de 400 inscritos en el Congreso, a los que invitamos cordialmente a mantener su participación y asistencia a nuestro XXX Congreso Chileno de Endocrinología y Diabetes que se realizará en Marzo próximo.
Saludos muy cordiales
Directorio Sociedad Chilena de Endocrinología y Diabetes
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Genetics of pubertal timing.
Zhu J, Kusa TO, Chan YM.
Curr Opin Pediatr. 2018 Aug;30(4):532-540.
http://doi.org/10.1097/MOP.0000000000000642
INTRODUCCIÓN: La pubertad es un período desarrollo físico y psicológico que resulta en la maduración sexual. A pesar de la fuerte heredabilidad del tiempo puberal, nuestra comprensión de la genética es limitada. En esta revisión, se discuten los avances de la genética sobre el tiempo puberal normal, pubertad precoz central (PPC) y pubertad retrasada (PR) y los posibles mecanismos implicados.El momento de inicio de la pubertad está influenciado por factores ambientales y genéticos, éstos representan el 50-75% de la variación.
Estudios de asociación de todo el genoma (GWAS): En 2009, cuatro GWAS informaron variantes genéticas que pueden influir en el tiempo puberal. Un GWAS en 2017 utilizó datos en 368888 mujeres para identificar 389 loci que influyen en el momento puberal. En las niñas, las variantes genéticas contribuyen más al tiempo puberal temprano que tardío, y en los niños ocurre lo contrario.
FSHR: Una serie de estudios han analizado FSHR, gen que codifica el receptor de FSH, variantes parecen disminuir la señalización a través del receptor. Estas variantes se han asociado con avance de crecimiento testicular en niños y la telarquia en niñas. Un estudio encontró una variante en LIN28B, el gen más fuertemente asociado con variación en el tiempo puberal. En la pubertad, la FSH estimula la producción ovárica de estradiol, que estimula el crecimiento mamario. La menarquia es un evento tardío y probablemente involucra la maduración en múltiples niveles del eje hipotalámico-pituitario-gonadal. LIN28B, actúa en el hipotálamo y afecta todos los hitos puberales, y genes como FSHR, que actúan periféricamente, afectan preferentemente a la telarquia y en menor medida la menarquia.
PUBERTAD PRECOZ CENTRAL:
MKRN3: En 2013, mutaciones en MKRN3 se plantearon como una causa genética de la PPC en niños y niñas a partir de la secuenciación del exoma completo en múltiples familias no relacionadas. Se identificaron mutaciones con pérdida de función en MKRN3, en casos familiares y esporádicos de PPC en varios grupos étnicos. Se ha estimado que la prevalencia de mutaciones MKRN3 es de 33-46% en casos familiares y 0,4-3,8% en casos esporádicos. MKRN3 es un gen con impronta genómica materna. Las personas que heredan una mutación MKRN3 de su padre desarrollan PPC. MKRN3 codifica una proteína similar a ubiquitinas ligasas E3, facilita la ubiquitinación que conduce a la degradación del proteasoma. MKRN3 se expresa en el hipotálamo, y tiene una influencia inhibitoria sobre la activación puberal.
DLK1: Se encontró una deleción de 14 kb en DLK1 en cuatro miembros femeninos afectados con PPC provenientes de una familia brasileña de ascendencia africana. Estudios muestran que DLK1 se expresa en el hipotálamo, y que puede ser un regulador de la señalización de Notch, un componente importante del desarrollo neuronal de kisspeptina. Kisspeptina estimula la secreción de GnRH en el hipotálamo; por lo que DLK1 puede afectar la secreción de GnRH a través de la regulación de kisspeptina.
Kisspeptin y KISS1R: mutaciones con ganancia de función en los genes que codifican kisspeptina y su receptor, KISS1 y KISS1R, son causas de PPC. En 2008, se identificó mutación heterocigótica en KISS1R en niña brasileña con PPC. Esta mutación condujo a una señalización intracelular prolongada después de la unión de kisspeptina.
PUBERTAD RETRASADA AUTOLIMITADA: En la pubertad retrasada autolimitada (PRA), el inicio puberal se retrasa pero ocurre espontáneamente antes de los 18 años. En contraste, en el hipogonadismo hipogonadotrópico idiopático (HHI), otra condición que se presenta con pubertad tardía, la pubertad no comienza o es incompleta en la edad adulta.
IGSF10: primer gen asociado a PRA en 76 individuos afectados de 18 familias no relacionadas. Se identificaron cuatro variantes sin sentido heterocigotas potencialmente patógenas en IGSF10 en 28 individuos con PR de 10 familias, y en 7 de estas, variantes se relacionaron completamente con pubertad tardía. IGSF10 se requiere para migración adecuada de las neuronas GnRH.
Hipogonadismo hipogonadotrópico idiopático (HHI): PRA y HHI comparten una base genética. Un estudio reciente que utilizó la secuenciación de exoma completo para seleccionar un panel de 21 genes de HHI identificó variantes potencialmente patógenicas en pacientes con PR. Variantes en los genes TAC3 y TACR3, que codifican la neuroquinina B y su receptor, se identificaron en múltiples individuos con PR.
POTENCIALES MECANISMOS PARA REGULAR EL TIEMPO PUBERAL: la pubertad comienza en el cerebro, sin embargo, los genes identificados tienen roles potenciales en todo el eje hipotalámico-pituitario-gonadal. El primer evento fisiológico es un aumento en la secreción pulsátil de GnRH del hipotálamo; los mecanismos que determinan el momento de este evento son desconocidos. Los primeros signos como el crecimiento testicular y la telarquia, ocurren meses o años después de este aumento en secreción de GnRH. Los genes KISS1, KISS1R, TAC3 y TACR3 codifican moléculas de señalización y receptores que promueven la secreción de GnRH y funcionan como un “interruptor” puberal. Las diferencias en la actividad neuronal de GnRH o en los eventos de señalización aguas abajo podrían alterar la velocidad a la que aumentan las hormonas reproductivas después de esta activación. La capacidad de respuesta del órgano terminal a las hormonas reproductivas puede variar, cambiando así el “umbral” para el grado de actividad endocrina reproductiva necesaria para inducir las características físicas de la pubertad.
CONCLUSIÓN: La última década ha visto un progreso significativo en la identificación de genes que afectan el tiempo puberal, con el descubrimiento de variantes genéticas que afectan el tiempo puberal normal y las primeras causas monogénicas de la PPC y PR. Los estudios futuros con cohortes más grandes y diversas indudablemente identificarán genes adicionales que afectan el tiempo puberal.
Comentado por:
Dra. Claudia Lozano Canales.
Residente Endocrinología Pediátrica
Pontificia Universidad Católica de Chile.
Curr Opin Pediatr. 2018 Aug;30(4):532-540.
http://doi.org/10.1097/MOP.0000000000000642
INTRODUCCIÓN: La pubertad es un período desarrollo físico y psicológico que resulta en la maduración sexual. A pesar de la fuerte heredabilidad del tiempo puberal, nuestra comprensión de la genética es limitada. En esta revisión, se discuten los avances de la genética sobre el tiempo puberal normal, pubertad precoz central (PPC) y pubertad retrasada (PR) y los posibles mecanismos implicados.El momento de inicio de la pubertad está influenciado por factores ambientales y genéticos, éstos representan el 50-75% de la variación.
Estudios de asociación de todo el genoma (GWAS): En 2009, cuatro GWAS informaron variantes genéticas que pueden influir en el tiempo puberal. Un GWAS en 2017 utilizó datos en 368888 mujeres para identificar 389 loci que influyen en el momento puberal. En las niñas, las variantes genéticas contribuyen más al tiempo puberal temprano que tardío, y en los niños ocurre lo contrario.
FSHR: Una serie de estudios han analizado FSHR, gen que codifica el receptor de FSH, variantes parecen disminuir la señalización a través del receptor. Estas variantes se han asociado con avance de crecimiento testicular en niños y la telarquia en niñas. Un estudio encontró una variante en LIN28B, el gen más fuertemente asociado con variación en el tiempo puberal. En la pubertad, la FSH estimula la producción ovárica de estradiol, que estimula el crecimiento mamario. La menarquia es un evento tardío y probablemente involucra la maduración en múltiples niveles del eje hipotalámico-pituitario-gonadal. LIN28B, actúa en el hipotálamo y afecta todos los hitos puberales, y genes como FSHR, que actúan periféricamente, afectan preferentemente a la telarquia y en menor medida la menarquia.
PUBERTAD PRECOZ CENTRAL:
MKRN3: En 2013, mutaciones en MKRN3 se plantearon como una causa genética de la PPC en niños y niñas a partir de la secuenciación del exoma completo en múltiples familias no relacionadas. Se identificaron mutaciones con pérdida de función en MKRN3, en casos familiares y esporádicos de PPC en varios grupos étnicos. Se ha estimado que la prevalencia de mutaciones MKRN3 es de 33-46% en casos familiares y 0,4-3,8% en casos esporádicos. MKRN3 es un gen con impronta genómica materna. Las personas que heredan una mutación MKRN3 de su padre desarrollan PPC. MKRN3 codifica una proteína similar a ubiquitinas ligasas E3, facilita la ubiquitinación que conduce a la degradación del proteasoma. MKRN3 se expresa en el hipotálamo, y tiene una influencia inhibitoria sobre la activación puberal.
DLK1: Se encontró una deleción de 14 kb en DLK1 en cuatro miembros femeninos afectados con PPC provenientes de una familia brasileña de ascendencia africana. Estudios muestran que DLK1 se expresa en el hipotálamo, y que puede ser un regulador de la señalización de Notch, un componente importante del desarrollo neuronal de kisspeptina. Kisspeptina estimula la secreción de GnRH en el hipotálamo; por lo que DLK1 puede afectar la secreción de GnRH a través de la regulación de kisspeptina.
Kisspeptin y KISS1R: mutaciones con ganancia de función en los genes que codifican kisspeptina y su receptor, KISS1 y KISS1R, son causas de PPC. En 2008, se identificó mutación heterocigótica en KISS1R en niña brasileña con PPC. Esta mutación condujo a una señalización intracelular prolongada después de la unión de kisspeptina.
PUBERTAD RETRASADA AUTOLIMITADA: En la pubertad retrasada autolimitada (PRA), el inicio puberal se retrasa pero ocurre espontáneamente antes de los 18 años. En contraste, en el hipogonadismo hipogonadotrópico idiopático (HHI), otra condición que se presenta con pubertad tardía, la pubertad no comienza o es incompleta en la edad adulta.
IGSF10: primer gen asociado a PRA en 76 individuos afectados de 18 familias no relacionadas. Se identificaron cuatro variantes sin sentido heterocigotas potencialmente patógenas en IGSF10 en 28 individuos con PR de 10 familias, y en 7 de estas, variantes se relacionaron completamente con pubertad tardía. IGSF10 se requiere para migración adecuada de las neuronas GnRH.
Hipogonadismo hipogonadotrópico idiopático (HHI): PRA y HHI comparten una base genética. Un estudio reciente que utilizó la secuenciación de exoma completo para seleccionar un panel de 21 genes de HHI identificó variantes potencialmente patógenicas en pacientes con PR. Variantes en los genes TAC3 y TACR3, que codifican la neuroquinina B y su receptor, se identificaron en múltiples individuos con PR.
POTENCIALES MECANISMOS PARA REGULAR EL TIEMPO PUBERAL: la pubertad comienza en el cerebro, sin embargo, los genes identificados tienen roles potenciales en todo el eje hipotalámico-pituitario-gonadal. El primer evento fisiológico es un aumento en la secreción pulsátil de GnRH del hipotálamo; los mecanismos que determinan el momento de este evento son desconocidos. Los primeros signos como el crecimiento testicular y la telarquia, ocurren meses o años después de este aumento en secreción de GnRH. Los genes KISS1, KISS1R, TAC3 y TACR3 codifican moléculas de señalización y receptores que promueven la secreción de GnRH y funcionan como un “interruptor” puberal. Las diferencias en la actividad neuronal de GnRH o en los eventos de señalización aguas abajo podrían alterar la velocidad a la que aumentan las hormonas reproductivas después de esta activación. La capacidad de respuesta del órgano terminal a las hormonas reproductivas puede variar, cambiando así el “umbral” para el grado de actividad endocrina reproductiva necesaria para inducir las características físicas de la pubertad.
CONCLUSIÓN: La última década ha visto un progreso significativo en la identificación de genes que afectan el tiempo puberal, con el descubrimiento de variantes genéticas que afectan el tiempo puberal normal y las primeras causas monogénicas de la PPC y PR. Los estudios futuros con cohortes más grandes y diversas indudablemente identificarán genes adicionales que afectan el tiempo puberal.
Comentado por:
Dra. Claudia Lozano Canales.
Residente Endocrinología Pediátrica
Pontificia Universidad Católica de Chile.