Alertas Bibliograficas – Ciencias Básicas
Macimorelin as a Diagnostic Test for Adult GH Deficiency
Garcia JM, Biller BMK, Korbonits M, Popovic V, Luger A, Strasburger CJ, et al.
J Clin Endocrinol Metab. 2018 Aug 1;103(8):3083-3093.
http://doi.org/10.1210/jc.2018-00665
INTRODUCCIÓN: Introducción: El diagnóstico de deficiencia de GH en adultos es desafiante y a menudo requiere confirmación con una prueba de estimulación con GH (GHST). La prueba de tolerancia a la insulina (ITT) se considera el estándar de referencia GHST, pero requiere mucho trabajo, puede causar hipoglucemia grave y está contraindicada para ciertos pacientes. Macimorelina, un secretagogo de GH activo por vía oral, podría usarse para diagnosticar la AGHD midiendo los niveles de GH estimulados después de una dosis oral.
El presente ensayo se diseñó para validar el uso de una prueba de macimorelina oral de dosis única para el diagnóstico de AGHD usando el ITT como el comparador. El objetivo secundario fue caracterizar la seguridad de la macimorelina en este entorno.
MATERIAL Y MÉTODOS: Los sujetos con probabilidad alta (grupo A) (n = 38) se definió como aquellos con una lesión hipotalámica o pituitaria estructural y bajos niveles de IGF-1, tres o más deficiencias de hormona pituitaria y niveles bajos de IGF-1, o GHD de inicio en la infancia con lesiones estructurales y bajo IGF- 1 niveles, intermedia (Grupo B) (n = 37) definido si no cumplían los criterios para el grupo A o C. y baja (grupo C) (n = 39) se definió como aquellos con un factor de riesgo para AGHD, como antecedentes de lesión cerebral traumática distante, solo una deficiencia de hormona pituitaria o GHD aislada de inicio en la infancia. Controles sanos y emparejados (n = 25) se incluyeron en el análisis de eficacia.
Los sujetos fueron asignados al azar a una secuencia de ambas pruebas (macizorelina GHST seguida de ITT o viceversa) realizada con 7 a 30 días de diferencia, después de ayunar durante 8 horas antes del inicio de la prueba y continuó durante toda la prueba.
RESULTADOS: Después de la primera prueba, el 99% de las pruebas de macimorelin y el 82% de las ITT fueron evaluables. Usando niveles de corte de GH de 2.8 ng / mL para macimorelina y 5.1 ng / mL para ITT, el acuerdo negativo fue de 95.38% (95% CI, 87% a 99%), el acuerdo positivo fue de 74.32% (95% CI, 63% a 84%), la sensibilidad fue de 87% y la especificidad fue de 96%. En la reevaluación, la reproducibilidad fue del 97% para macimorelin (n = 33). En los análisis post hoc, un límite de GH de 5,1 ng / ml para ambas pruebas resultó en un acuerdo negativo del 94% (95% CI, 85% a 98%), 82% (IC 95%, 72% a 90%) acuerdo positivo, 92% de sensibilidad y 96% de especificidad. No se informaron eventos adversos graves para la macimorelina.
DISCUSIÓN: La estimulación de la GH con macimorelina oral es una prueba diagnóstica sencilla, bien tolerada, reproducible y segura para el AGHD, con una precisión comparable a la del ITT. La evaluación de la prueba con el mismo corte de GH de 5,1 ng / ml utilizado para la ITT limita el riesgo de un diagnóstico falso positivo y mantiene una alta tasa de detección para los pacientes afectados debido al efecto estimulante de GH más potente de la macimorelina en comparación con el ITT.
Comentado por:
Dra. Raiza García Lois
Residente Endocrinología adulto
Pontificia Universidad Católica de Chile
J Clin Endocrinol Metab. 2018 Aug 1;103(8):3083-3093.
http://doi.org/10.1210/jc.2018-00665
INTRODUCCIÓN: Introducción: El diagnóstico de deficiencia de GH en adultos es desafiante y a menudo requiere confirmación con una prueba de estimulación con GH (GHST). La prueba de tolerancia a la insulina (ITT) se considera el estándar de referencia GHST, pero requiere mucho trabajo, puede causar hipoglucemia grave y está contraindicada para ciertos pacientes. Macimorelina, un secretagogo de GH activo por vía oral, podría usarse para diagnosticar la AGHD midiendo los niveles de GH estimulados después de una dosis oral.
El presente ensayo se diseñó para validar el uso de una prueba de macimorelina oral de dosis única para el diagnóstico de AGHD usando el ITT como el comparador. El objetivo secundario fue caracterizar la seguridad de la macimorelina en este entorno.
MATERIAL Y MÉTODOS: Los sujetos con probabilidad alta (grupo A) (n = 38) se definió como aquellos con una lesión hipotalámica o pituitaria estructural y bajos niveles de IGF-1, tres o más deficiencias de hormona pituitaria y niveles bajos de IGF-1, o GHD de inicio en la infancia con lesiones estructurales y bajo IGF- 1 niveles, intermedia (Grupo B) (n = 37) definido si no cumplían los criterios para el grupo A o C. y baja (grupo C) (n = 39) se definió como aquellos con un factor de riesgo para AGHD, como antecedentes de lesión cerebral traumática distante, solo una deficiencia de hormona pituitaria o GHD aislada de inicio en la infancia. Controles sanos y emparejados (n = 25) se incluyeron en el análisis de eficacia.
Los sujetos fueron asignados al azar a una secuencia de ambas pruebas (macizorelina GHST seguida de ITT o viceversa) realizada con 7 a 30 días de diferencia, después de ayunar durante 8 horas antes del inicio de la prueba y continuó durante toda la prueba.
RESULTADOS: Después de la primera prueba, el 99% de las pruebas de macimorelin y el 82% de las ITT fueron evaluables. Usando niveles de corte de GH de 2.8 ng / mL para macimorelina y 5.1 ng / mL para ITT, el acuerdo negativo fue de 95.38% (95% CI, 87% a 99%), el acuerdo positivo fue de 74.32% (95% CI, 63% a 84%), la sensibilidad fue de 87% y la especificidad fue de 96%. En la reevaluación, la reproducibilidad fue del 97% para macimorelin (n = 33). En los análisis post hoc, un límite de GH de 5,1 ng / ml para ambas pruebas resultó en un acuerdo negativo del 94% (95% CI, 85% a 98%), 82% (IC 95%, 72% a 90%) acuerdo positivo, 92% de sensibilidad y 96% de especificidad. No se informaron eventos adversos graves para la macimorelina.
DISCUSIÓN: La estimulación de la GH con macimorelina oral es una prueba diagnóstica sencilla, bien tolerada, reproducible y segura para el AGHD, con una precisión comparable a la del ITT. La evaluación de la prueba con el mismo corte de GH de 5,1 ng / ml utilizado para la ITT limita el riesgo de un diagnóstico falso positivo y mantiene una alta tasa de detección para los pacientes afectados debido al efecto estimulante de GH más potente de la macimorelina en comparación con el ITT.
Comentado por:
Dra. Raiza García Lois
Residente Endocrinología adulto
Pontificia Universidad Católica de Chile
Incidence and Outcomes of Pituitary Microadenomas in Children with Short Stature/Growth Hormone Deficiency
Derrick KM, Gomes WA, Gensure RC.
Horm Res Paediatr. 2018;90(3):151-160.
http://doi.org/10.1159/000489456
INTRODUCCIÓN: La mayoría de los pacientes con talla baja se realiza resonancia nuclear magnética (RNM) cerebral para evaluar lesiones, describiéndose microadenomas pituitarios en 0,5% de los pacientes con deficiencia de hormona de crecimiento (GHD) y en 1,9 – 5% de los pacientes con pubertad precoz (PP). Las guías clínicas de la Endocrine Society recomiendan en incidentaloma pituitario menor a 1 cm y no funcionante seguimiento anual con imagen por 3 años, en adultos se reporta crecimiento del tumor en 10% de los casos. Existe especial interés en los pacientes con deficiencia de hormona de crecimiento, quienes presentan riesgo teórico de que la administración exógena de GH aumente el tamaño tumoral.
Este estudio busca determinar la incidencia de microadenomas hipofisiarios en la RNM de pacientes pediátricos con talla baja y evaluar el resultado de estas lesiones para determinar la importancia clínica del hallazgo.
MATERIAL Y MÉTODOS: Estudio realizado en el hospital de niños de Montefiore. Se identificaron dos cohortes retrospectivas, talla baja (TB, grupo experimental) y pubertad precoz (PP, grupo control), que tuvieran RNM cerebral entre los años 2000 – 2013.
Los criterios de inclusión fueron edad < 22 años, diagnóstico de talla baja, deficiencia de hormona de crecimiento o pubertad precoz, y los criterios de exclusión fueron RNM realizada por otras razones, RNM realizada fuera del periodo 2000-2013, neurofibromatosis.
Se registraron los datos demográficos, evaluación inicial endocrinológica, incluida la edad, el estado puberal, el nivel de IGF-1 e IGFBP-3, el nivel máximo de GH en la prueba de estimulación, otras alteraciones de hormonas hipofisiarias y los pacientes tratados con GH o leuprolide. Se definió como pubertad Tanner 2 para mamas o testículos (4 ml), LH basal ≥0.1 mlU/mL, LH estimulada con leuprolide ≥5.0 mlU/mL, estradiol ≥20 pg/mL, o testosterona ≥30 ng/dL. Se revisaron los informes de radiología (las imágenes no fueron reinterpretadas) y se clasificó como microadenoma la lesión hipofisiaria menor a 1 cm, no especificada como una lesión no adenomatosa, con una de las siguientes características: disminución de la intensidad de la señal en en T1, mejora tardía después de la administración de contraste en T1 (imágenes dinámicas), aumento de intensidad de la señal en T2, desviación del tallo hipofisario, anormalidad del contorno de la hipófisis o remodelación del piso de la silla turca. Un neurorradiólogo revisó las RNM para determinar las diferencias técnicas del protocolo y los informes para confirmar la interpretación.
El outcome primario fue determinar la incidencia de microadenoma en talla baja y pubertad precoz. Los outcome secundarios incluyeron comparar la incidencia entre ambas patologías, asociar la edad, estadío puberal, los resultados de IGF-1, IGFBP-3 y Test de estimulación de GH con incidencia de microadenoma, resultado en el seguimiento por imágenes y comparar el uso de GH y la evolución del microadenoma.
RESULTADOS: Se incluyeron 346 sujetos en el grupo de talla baja (TB) y 336 en el grupo de pubertad precoz (PP). Otras anormalidades en RNM (no microadenoma) se encontraron en 22% de los sujetos con TB v/s 10% de los pacientes con PP, y fueron más comunes en los pacientes con GHD (25%) que en los sin GHD (15%).
La incidencia de microadenoma fue 18,5% en TB y 22,8% en PP, sin diferencia significativa. Al analizar el subgrupo de mujeres con pubertad precoz (PP-F) la incidencia fue 21,1%. v/s 38,1% en varones, por lo que se utilizó el grupo de mujeres como control. La comparación de la tasa de microadenoma entre los pacientes TB con GHD y sin GHD no mostró diferencias significativas.
El tamaño promedio del microadenoma fue 3,5 mm. en TB (0,5 – 6,5 mm) y 4,5 mm en PP-F (1,5 – 9 mm) sin diferencia significativa. No hubo diferencia significativa al comparar subgrupos por edad, pacientes con TB puberales y PP-F, si hubo una tendencia a mayor incidencia en pacientes con TB puberales respecto a los prepuberales.
33/64 pacientes con TB y 21/41 con PP-F tenían RNM de seguimiento, el tiempo promedio de seguimiento fue 1,75 años para TB y 3,57 años para PP-F. La lesión no aumentó de tamaño en ningún paciente, y al analizar los sujetos tratados con GH (n=26), las imágenes mostraron que el 65% no tenía microadenoma y el 23% tenía una lesión sin cambios. La presencia de microadenoma modificó el plan de tratamiento con GH en 17% de los pacientes con talla baja (rechazo terapia, retraso terapia o no cobertura por seguro de salud).
No hubo diferencia al comparar IGF-1, IGFBP-3 y test de estímulo de GH entre TB y PP-F ni entre pacientes con y sin microadenoma. La presencia de microadenoma no modificó la incidencia de otras alteraciones de hormonas hipofisiarias (microadenoma: 5% v/s no microadenoma: 7%).
DISCUSIÓN: Los microadenomas son comunes en pacientes con talla baja, GHD y pubertad precoz. En esta cohorte se identificó un microadenoma hipofisario en 18,5% del grupo con TB (n = 346) y el 22,8% de grupo con PP (n = 215), incidencias más altas que lo reportado en estudios previos, excepto en Hirsch et al. 2009, que obtuvo una incidencia de 29% en niños sin alteraciones pituitarias. La mayor incidencia se podría explicar por una mejor calidad de equipo e imagen, por que en este estudio se utilizó en informe y no se re-analizaron imágenes y porque en un estudio previo se seleccionaron pacientes con deficiencia de GH, lo que podría haber excluido otras causas.
La mayor frecuencia de microadenoma en pacientes con TB puberales v/s pre puberales podría indicar qula interpretación como microadenomas de cambios hipofisiarios normales durante la pubertad (hipófisis aumenta de tamaño y el borde superior cambia de cóncavo a convexo).
Se observó que la presencia de microadenoma no se asocia a deficiencia más grave de GH ni a mayor frecuencia de otras alteraciones de hormonas hipofisiarias, lo que hace concluir que el microadenoma no es la causa de la deficiencia de GH en esta cohorte.
La mayoría de los microadenomas no se observó en las imágenes de repetición, no queda claro si involucionaron o si se debe a interpretación de radiólogos distintos. Ninguna lesión creció durante el seguimiento, distinto a lo reportado en adultos con una tasa de crecimiento promedio de 10%. En los pacientes tratados con GH las lesiones no crecieron y la mayoría no se observó en las siguientes imágenes, a diferencia de lo reportado en adultos quienes con mayor frecuencia tienen GHD asociada a adenomas hipofisarios no funcionales y pueden experimentar crecimiento tumoral en tratamiento con GH.
Debido a que los microadenomas son comunes, no están asociados con una GHD más grave y no crecieron con el tiempo, parecen ser un hallazgo incidental. La alta incidencia (18.5–22.8%) de microadenoma plantea la cuestión de si las imágenes anuales durante 3 años están uniformemente indicadas en niños. Se destaca el potencial daño de realizar imágenes repetidas por factores como sedación, uso de contraste, reacciones adversas a medicamentos, aumento de los costos en salud, además del retraso o no inicio de hormona de crecimiento.
En resumen, los microadenomas hipofisarios son un hallazgo común en pacientes con TB y PP, no parecen ser clínicamente significativos y, en esta serie, la mayoría se resolvió con el tiempo. Su alta incidencia y resolución espontánea hacen considerar si los protocolos actuales de seguimiento deben ajustarse. Este estudio sugiere que los microadenomas hipofisarios no funcionales no son una causa importante de GHD y no deben considerarse una contraindicación para la terapia con GH.
Comentado por:
Dra. Paulina Schneider Ulloa
Residente Endocrinología pediátrico
Pontificia Universidad Católica de Chile
Horm Res Paediatr. 2018;90(3):151-160.
http://doi.org/10.1159/000489456
INTRODUCCIÓN: La mayoría de los pacientes con talla baja se realiza resonancia nuclear magnética (RNM) cerebral para evaluar lesiones, describiéndose microadenomas pituitarios en 0,5% de los pacientes con deficiencia de hormona de crecimiento (GHD) y en 1,9 – 5% de los pacientes con pubertad precoz (PP). Las guías clínicas de la Endocrine Society recomiendan en incidentaloma pituitario menor a 1 cm y no funcionante seguimiento anual con imagen por 3 años, en adultos se reporta crecimiento del tumor en 10% de los casos. Existe especial interés en los pacientes con deficiencia de hormona de crecimiento, quienes presentan riesgo teórico de que la administración exógena de GH aumente el tamaño tumoral.
Este estudio busca determinar la incidencia de microadenomas hipofisiarios en la RNM de pacientes pediátricos con talla baja y evaluar el resultado de estas lesiones para determinar la importancia clínica del hallazgo.
MATERIAL Y MÉTODOS: Estudio realizado en el hospital de niños de Montefiore. Se identificaron dos cohortes retrospectivas, talla baja (TB, grupo experimental) y pubertad precoz (PP, grupo control), que tuvieran RNM cerebral entre los años 2000 – 2013.
Los criterios de inclusión fueron edad < 22 años, diagnóstico de talla baja, deficiencia de hormona de crecimiento o pubertad precoz, y los criterios de exclusión fueron RNM realizada por otras razones, RNM realizada fuera del periodo 2000-2013, neurofibromatosis.
Se registraron los datos demográficos, evaluación inicial endocrinológica, incluida la edad, el estado puberal, el nivel de IGF-1 e IGFBP-3, el nivel máximo de GH en la prueba de estimulación, otras alteraciones de hormonas hipofisiarias y los pacientes tratados con GH o leuprolide. Se definió como pubertad Tanner 2 para mamas o testículos (4 ml), LH basal ≥0.1 mlU/mL, LH estimulada con leuprolide ≥5.0 mlU/mL, estradiol ≥20 pg/mL, o testosterona ≥30 ng/dL. Se revisaron los informes de radiología (las imágenes no fueron reinterpretadas) y se clasificó como microadenoma la lesión hipofisiaria menor a 1 cm, no especificada como una lesión no adenomatosa, con una de las siguientes características: disminución de la intensidad de la señal en en T1, mejora tardía después de la administración de contraste en T1 (imágenes dinámicas), aumento de intensidad de la señal en T2, desviación del tallo hipofisario, anormalidad del contorno de la hipófisis o remodelación del piso de la silla turca. Un neurorradiólogo revisó las RNM para determinar las diferencias técnicas del protocolo y los informes para confirmar la interpretación.
El outcome primario fue determinar la incidencia de microadenoma en talla baja y pubertad precoz. Los outcome secundarios incluyeron comparar la incidencia entre ambas patologías, asociar la edad, estadío puberal, los resultados de IGF-1, IGFBP-3 y Test de estimulación de GH con incidencia de microadenoma, resultado en el seguimiento por imágenes y comparar el uso de GH y la evolución del microadenoma.
RESULTADOS: Se incluyeron 346 sujetos en el grupo de talla baja (TB) y 336 en el grupo de pubertad precoz (PP). Otras anormalidades en RNM (no microadenoma) se encontraron en 22% de los sujetos con TB v/s 10% de los pacientes con PP, y fueron más comunes en los pacientes con GHD (25%) que en los sin GHD (15%).
La incidencia de microadenoma fue 18,5% en TB y 22,8% en PP, sin diferencia significativa. Al analizar el subgrupo de mujeres con pubertad precoz (PP-F) la incidencia fue 21,1%. v/s 38,1% en varones, por lo que se utilizó el grupo de mujeres como control. La comparación de la tasa de microadenoma entre los pacientes TB con GHD y sin GHD no mostró diferencias significativas.
El tamaño promedio del microadenoma fue 3,5 mm. en TB (0,5 – 6,5 mm) y 4,5 mm en PP-F (1,5 – 9 mm) sin diferencia significativa. No hubo diferencia significativa al comparar subgrupos por edad, pacientes con TB puberales y PP-F, si hubo una tendencia a mayor incidencia en pacientes con TB puberales respecto a los prepuberales.
33/64 pacientes con TB y 21/41 con PP-F tenían RNM de seguimiento, el tiempo promedio de seguimiento fue 1,75 años para TB y 3,57 años para PP-F. La lesión no aumentó de tamaño en ningún paciente, y al analizar los sujetos tratados con GH (n=26), las imágenes mostraron que el 65% no tenía microadenoma y el 23% tenía una lesión sin cambios. La presencia de microadenoma modificó el plan de tratamiento con GH en 17% de los pacientes con talla baja (rechazo terapia, retraso terapia o no cobertura por seguro de salud).
No hubo diferencia al comparar IGF-1, IGFBP-3 y test de estímulo de GH entre TB y PP-F ni entre pacientes con y sin microadenoma. La presencia de microadenoma no modificó la incidencia de otras alteraciones de hormonas hipofisiarias (microadenoma: 5% v/s no microadenoma: 7%).
DISCUSIÓN: Los microadenomas son comunes en pacientes con talla baja, GHD y pubertad precoz. En esta cohorte se identificó un microadenoma hipofisario en 18,5% del grupo con TB (n = 346) y el 22,8% de grupo con PP (n = 215), incidencias más altas que lo reportado en estudios previos, excepto en Hirsch et al. 2009, que obtuvo una incidencia de 29% en niños sin alteraciones pituitarias. La mayor incidencia se podría explicar por una mejor calidad de equipo e imagen, por que en este estudio se utilizó en informe y no se re-analizaron imágenes y porque en un estudio previo se seleccionaron pacientes con deficiencia de GH, lo que podría haber excluido otras causas.
La mayor frecuencia de microadenoma en pacientes con TB puberales v/s pre puberales podría indicar qula interpretación como microadenomas de cambios hipofisiarios normales durante la pubertad (hipófisis aumenta de tamaño y el borde superior cambia de cóncavo a convexo).
Se observó que la presencia de microadenoma no se asocia a deficiencia más grave de GH ni a mayor frecuencia de otras alteraciones de hormonas hipofisiarias, lo que hace concluir que el microadenoma no es la causa de la deficiencia de GH en esta cohorte.
La mayoría de los microadenomas no se observó en las imágenes de repetición, no queda claro si involucionaron o si se debe a interpretación de radiólogos distintos. Ninguna lesión creció durante el seguimiento, distinto a lo reportado en adultos con una tasa de crecimiento promedio de 10%. En los pacientes tratados con GH las lesiones no crecieron y la mayoría no se observó en las siguientes imágenes, a diferencia de lo reportado en adultos quienes con mayor frecuencia tienen GHD asociada a adenomas hipofisarios no funcionales y pueden experimentar crecimiento tumoral en tratamiento con GH.
Debido a que los microadenomas son comunes, no están asociados con una GHD más grave y no crecieron con el tiempo, parecen ser un hallazgo incidental. La alta incidencia (18.5–22.8%) de microadenoma plantea la cuestión de si las imágenes anuales durante 3 años están uniformemente indicadas en niños. Se destaca el potencial daño de realizar imágenes repetidas por factores como sedación, uso de contraste, reacciones adversas a medicamentos, aumento de los costos en salud, además del retraso o no inicio de hormona de crecimiento.
En resumen, los microadenomas hipofisarios son un hallazgo común en pacientes con TB y PP, no parecen ser clínicamente significativos y, en esta serie, la mayoría se resolvió con el tiempo. Su alta incidencia y resolución espontánea hacen considerar si los protocolos actuales de seguimiento deben ajustarse. Este estudio sugiere que los microadenomas hipofisarios no funcionales no son una causa importante de GHD y no deben considerarse una contraindicación para la terapia con GH.
Comentado por:
Dra. Paulina Schneider Ulloa
Residente Endocrinología pediátrico
Pontificia Universidad Católica de Chile
Effect of Lorcaserin on Prevention and Remission of type 2 Diabetes in Overweight and Obese
Bohula EA, Scirica BM, Inzucchi SE, McGuire DK, Keech AC, Smith SR, et al.
Lancet. 2018 Nov 24;392(10161): 2269-2279.
doi: 10.1016/S0140-6736(18)32328-6.
INTRODUCCIÓN: La obesidad está asociada con desarrollo y progresión de intolerancia a la glucosa a diabetes tipo 2 y mal control metabólico en personas con diabetes. El riesgo de enfermedad micro y macrovascular aumenta aún más en pacientes diabéticos que son obesos. Los agentes farmacológicos para la pérdida de peso son complementos de la modificación del estilo de vida para el control del peso a largo plazo y para la prevención de la prediabetes y la diabetes. Los estudios predominantemente a corto plazo de agentes farmacológicos para la pérdida de peso han mostrado mejoras en los parámetros glicémicos, pero hay muy pocos ensayos aleatorizados a largo plazo. Lorcaserina es un agonista selectivo del receptor de serotonina 2C (5HT2C) que regula el apetito a través de la activación hipotalámica de la proopiomelanocortina genérica.
Los efectos cardiovasculares y metabólicos de la lorcaserina en pacientes con sobrepeso y obesos fueron demostrado en estudios previos, ya que mejoró la pérdida de peso a largo plazo sin ningún aumento en el riesgo de eventos cardiovasculares adversos importantes.
Aquí se presenta su eficacia metabólica preespecificada y resultados de seguridad con lorcaserina en pacientes con sobrepeso y obesos.
MATERIAL Y MÉTODOS:
Diseño del estudio y participantes.
CAMELLIA-TIMI 61 fue un ensayo clínico multinacional aleatorizado, doble ciego, con control de posición y controlado, realizado en 473 sitios en ocho países. Los pacientes elegibles eran obesos o con sobrepeso (IMC ≥27kg / m2), ya sea con enfermedad cardiovascular anteroesclerótica establecida o múltiples factores de riesgo cardiovascular.
Aleatorización y enmascaramiento
Los pacientes elegibles fueron asignados aleatoriamente (1:1) doble ciego para recibir lorcaserina o placebo. El esquema de asignación al azar fue generado por computadora y se estratificó según el estado de la enfermedad cardiovascular (enfermedad cardiovascular establecida o solo factores de riesgo cardiovascular múltiples).
Procedimientos
Los pacientes recibieron lorcaserina (10 mg dos veces al día) o placebo combinado hasta el final del período de seguimiento. A todos los pacientes se les proporcionó terapia intensiva multidiciplinaria. Las visitas se realizaron cada 3 meses durante los primeros 2 años posteriores a la asignación al azar y cada 4 meses a partir de entonces.
Objetivos
El objetivo primario de eficacia metabólica fue el momento en que se produjo un incidente de diabetes tipo 2 entre los pacientes con prediabetes al inicio del estudio.
Los criterios de valoración de la eficacia metabólica secundaria fueron la incidencia de diabetes tipo 2 en la población no diabética, normoglicemia en pacientes con prediabetes y cambio en la HbA1c en pacientes con diabetes. En los pacientes con diabetes, los objetivos metabólicos incluyeron normoglicemia y la remisión de la hiperglicemia. La hipoglicemia fue un resultado de seguridad. Complicaciones microvasculares asociadas con la diabetes, que comprenden retinopatía, neuropatía y albuminuria, se preespecificaron.
RESULTADOS: Entre el 7 de febrero de 2014 y el 20 de noviembre de 2015, 12.000 pacientes fueron asignados al azar a lorcaserina o placebo (6.000 por grupo) y se les realizó un seguimiento durante una mediana de 3.3 años. Al inicio del estudio, 6.816 pacientes (56,8%) tenían diabetes, 3.991 (33,3%) prediabetes y 1.193 (9,9%) normoglicemia. Al año, los pacientes tratados con lorcaserina tuvieron una pérdida de peso neta mayor al placebo de 2,6 kg (IC 95% 2,3–2,9) para los diabéticos, 2,8 kg (2,5–3,2) para prediabeticos y 3,3 kg (2,6−4 ) para normoglicemicos (p <0,0001 para todos los análisis).
Lorcaserina redujo el riesgo de incidencia de diabetes en un 19% en pacientes con prediabetes (172 [8,5%] de 2.015 v/s 204 [10,3%] de 1.976; índice de riesgo 0,81, IC del 95% 0,66–0,99; p = 0,038) y en un 23% en pacientes sin diabetes (174 [6,7%] de 2.615 vs. 215 [8,4%] de 2.569; 0,77, 0,63–0,94; p = 0,012). Lorcaserin produjo un aumento no significativo en la tasa de logro de la normoglicemia en pacientes con prediabetes (185 [9,2%] frente a 151 [7,6%]; 1,20, 0 ,97–1,49; p = 0,093).
En pacientes con diabetes, lorcaserina produjo una reducción de 0,33% (IC 95% 0,29−0,38; p <0,0001) en la HbA1c en comparación con el placebo a 1 año, con una base promedio de 7,0%. En pacientes con diabetes al inicio del estudio, la hipoglicemia grave con complicaciones graves fue rara, pero más frecuente con lorcaserina (12 [0,4%] frente a 4 eventos [0,1%]; p = 0,054).
DISCUSIÓN: Lorcaserina es eficaz para la pérdida de peso y a diferencia de muchos otros medicamentos para la obesidad hasta la fecha, ha demostrado su seguridad para eventos adversos cardiovasculares mayores, incluyendo muerte cardiovascular, infarto al miocardio, o accidente cerebrovascular. Además ha probado eficacia en la pérdida de peso con uso prolongado, reportamos que cuando se agrega a las intervenciones de estilo de vida, lorcaserina reduce significativamente la incidencia de diabetes, mostró una mejora no significativa en la proporción de pacientes con prediabetes que lograron normoglucemia, mostró una mejora significativa en la proporción de pacientes con diabetes logrando remisión de hiperglucemia y redujo significativamente el riesgo del outcome compuesto para complicaciones microvasculares diabéticas.
En conjunto, estos hallazgos refuerzan la noción de que la pérdida de peso moderada y duradera puede mejorar la salud cardiometabólica y apoya el papel de la lorcaserina como terapia adyuvante en el manejo crónico del peso y el control metabólico.
Comentado por:
Dra. Andrea Salazar Uriarte
Residente Nutrición Clínica y Diabetología del Adulto
Pontificia Universidad Católica de Chile
Lancet. 2018 Nov 24;392(10161): 2269-2279.
doi: 10.1016/S0140-6736(18)32328-6.
INTRODUCCIÓN: La obesidad está asociada con desarrollo y progresión de intolerancia a la glucosa a diabetes tipo 2 y mal control metabólico en personas con diabetes. El riesgo de enfermedad micro y macrovascular aumenta aún más en pacientes diabéticos que son obesos. Los agentes farmacológicos para la pérdida de peso son complementos de la modificación del estilo de vida para el control del peso a largo plazo y para la prevención de la prediabetes y la diabetes. Los estudios predominantemente a corto plazo de agentes farmacológicos para la pérdida de peso han mostrado mejoras en los parámetros glicémicos, pero hay muy pocos ensayos aleatorizados a largo plazo. Lorcaserina es un agonista selectivo del receptor de serotonina 2C (5HT2C) que regula el apetito a través de la activación hipotalámica de la proopiomelanocortina genérica.
Los efectos cardiovasculares y metabólicos de la lorcaserina en pacientes con sobrepeso y obesos fueron demostrado en estudios previos, ya que mejoró la pérdida de peso a largo plazo sin ningún aumento en el riesgo de eventos cardiovasculares adversos importantes.
Aquí se presenta su eficacia metabólica preespecificada y resultados de seguridad con lorcaserina en pacientes con sobrepeso y obesos.
MATERIAL Y MÉTODOS:
Diseño del estudio y participantes.
CAMELLIA-TIMI 61 fue un ensayo clínico multinacional aleatorizado, doble ciego, con control de posición y controlado, realizado en 473 sitios en ocho países. Los pacientes elegibles eran obesos o con sobrepeso (IMC ≥27kg / m2), ya sea con enfermedad cardiovascular anteroesclerótica establecida o múltiples factores de riesgo cardiovascular.
Aleatorización y enmascaramiento
Los pacientes elegibles fueron asignados aleatoriamente (1:1) doble ciego para recibir lorcaserina o placebo. El esquema de asignación al azar fue generado por computadora y se estratificó según el estado de la enfermedad cardiovascular (enfermedad cardiovascular establecida o solo factores de riesgo cardiovascular múltiples).
Procedimientos
Los pacientes recibieron lorcaserina (10 mg dos veces al día) o placebo combinado hasta el final del período de seguimiento. A todos los pacientes se les proporcionó terapia intensiva multidiciplinaria. Las visitas se realizaron cada 3 meses durante los primeros 2 años posteriores a la asignación al azar y cada 4 meses a partir de entonces.
Objetivos
El objetivo primario de eficacia metabólica fue el momento en que se produjo un incidente de diabetes tipo 2 entre los pacientes con prediabetes al inicio del estudio.
Los criterios de valoración de la eficacia metabólica secundaria fueron la incidencia de diabetes tipo 2 en la población no diabética, normoglicemia en pacientes con prediabetes y cambio en la HbA1c en pacientes con diabetes. En los pacientes con diabetes, los objetivos metabólicos incluyeron normoglicemia y la remisión de la hiperglicemia. La hipoglicemia fue un resultado de seguridad. Complicaciones microvasculares asociadas con la diabetes, que comprenden retinopatía, neuropatía y albuminuria, se preespecificaron.
RESULTADOS: Entre el 7 de febrero de 2014 y el 20 de noviembre de 2015, 12.000 pacientes fueron asignados al azar a lorcaserina o placebo (6.000 por grupo) y se les realizó un seguimiento durante una mediana de 3.3 años. Al inicio del estudio, 6.816 pacientes (56,8%) tenían diabetes, 3.991 (33,3%) prediabetes y 1.193 (9,9%) normoglicemia. Al año, los pacientes tratados con lorcaserina tuvieron una pérdida de peso neta mayor al placebo de 2,6 kg (IC 95% 2,3–2,9) para los diabéticos, 2,8 kg (2,5–3,2) para prediabeticos y 3,3 kg (2,6−4 ) para normoglicemicos (p <0,0001 para todos los análisis).
Lorcaserina redujo el riesgo de incidencia de diabetes en un 19% en pacientes con prediabetes (172 [8,5%] de 2.015 v/s 204 [10,3%] de 1.976; índice de riesgo 0,81, IC del 95% 0,66–0,99; p = 0,038) y en un 23% en pacientes sin diabetes (174 [6,7%] de 2.615 vs. 215 [8,4%] de 2.569; 0,77, 0,63–0,94; p = 0,012). Lorcaserin produjo un aumento no significativo en la tasa de logro de la normoglicemia en pacientes con prediabetes (185 [9,2%] frente a 151 [7,6%]; 1,20, 0 ,97–1,49; p = 0,093).
En pacientes con diabetes, lorcaserina produjo una reducción de 0,33% (IC 95% 0,29−0,38; p <0,0001) en la HbA1c en comparación con el placebo a 1 año, con una base promedio de 7,0%. En pacientes con diabetes al inicio del estudio, la hipoglicemia grave con complicaciones graves fue rara, pero más frecuente con lorcaserina (12 [0,4%] frente a 4 eventos [0,1%]; p = 0,054).
DISCUSIÓN: Lorcaserina es eficaz para la pérdida de peso y a diferencia de muchos otros medicamentos para la obesidad hasta la fecha, ha demostrado su seguridad para eventos adversos cardiovasculares mayores, incluyendo muerte cardiovascular, infarto al miocardio, o accidente cerebrovascular. Además ha probado eficacia en la pérdida de peso con uso prolongado, reportamos que cuando se agrega a las intervenciones de estilo de vida, lorcaserina reduce significativamente la incidencia de diabetes, mostró una mejora no significativa en la proporción de pacientes con prediabetes que lograron normoglucemia, mostró una mejora significativa en la proporción de pacientes con diabetes logrando remisión de hiperglucemia y redujo significativamente el riesgo del outcome compuesto para complicaciones microvasculares diabéticas.
En conjunto, estos hallazgos refuerzan la noción de que la pérdida de peso moderada y duradera puede mejorar la salud cardiometabólica y apoya el papel de la lorcaserina como terapia adyuvante en el manejo crónico del peso y el control metabólico.
Comentado por:
Dra. Andrea Salazar Uriarte
Residente Nutrición Clínica y Diabetología del Adulto
Pontificia Universidad Católica de Chile
Comunicamos el sensible fallecimiento del Doctor Antonio Arteaga Llona (Q.E.P.D.)
Dr. Antonio Arteaga Llona
Profesor Emérito de la Facultad de Medicina de la Pontificia Universidad Católica de Chile y Jefe del Departamento de Nutrición Diabetes y Metabolismo, entre los años 1974 y 1990.
El Dr. Arteaga fue un miembro destacado de nuestra especialidad y lideró la investigación científica en Dislipidemia y Nutrición Clínica en nuestro país, hasta su retiro.
Profesor Emérito de la Facultad de Medicina de la Pontificia Universidad Católica de Chile y Jefe del Departamento de Nutrición Diabetes y Metabolismo, entre los años 1974 y 1990.
El Dr. Arteaga fue un miembro destacado de nuestra especialidad y lideró la investigación científica en Dislipidemia y Nutrición Clínica en nuestro país, hasta su retiro.
La abundancia de yodo en los chilenos puede aumentar las enfermedades tiroideas
Medio: El Mercurio
Tema: Yodo y enfermedades tiroideas
Fuente: Dres. Pedro Pineda y Lorena Mosso
Link: http://impresa.elmercurio.com/Pages/NewsDetail.aspx?dt=2018-11-28&PaginaId=9&BodyID=1&fbclid=IwAR13uD4gn97mIwmsnVGudwtLQ2_szgVTFC3AvAqJtduV1KSh_w70zIkatrM
Fecha: 28/11/2018
Tema: Yodo y enfermedades tiroideas
Fuente: Dres. Pedro Pineda y Lorena Mosso
Link: http://impresa.elmercurio.com/Pages/NewsDetail.aspx?dt=2018-11-28&PaginaId=9&BodyID=1&fbclid=IwAR13uD4gn97mIwmsnVGudwtLQ2_szgVTFC3AvAqJtduV1KSh_w70zIkatrM
Fecha: 28/11/2018
SOCHED efectúa cordial bienvenida a sus nuevos becados
El Directorio de la Sociedad Chilena de Endocrinología y Diabetes (SOCHED), le dio una cordial recepción a los nuevos Socios Adjuntos Becados de SOCHED (residentes de las especialidades de Endocrinología, Diabetes, Endocrinología Pediátrica y estudiantes de Doctorado en las áreas mencionadas), en una ceremonia que se efectuó el viernes 23 de noviembre, en el auditorio de la Sociedad Médica de Santiago. La actividad, encabezada por el Presidente de la SOCHED, Dr. Pedro Pineda, tuvo como propósito principal darles la bienvenida y tener la oportunidad de interactuar en forma directa con estos profesionales que desarrollarán su actividad ligados a SOCHED. “Lo principal de esta reunión es darles la bienvenida de parte de la SOCHED. A ustedes que son profesionales que han optado por desarrollar su labor en diferentes áreas, como la Endocrinología, la Diabetes, la Pediatría, y las Ciencias Fundamentales, y que tomaron la probablemente acertada decisión de que sus vidas tengan relación con estas áreas del conocimiento. Tienen un desafío grande, es un actividad hermosa, con muchos desafíos desde diferentes perspectivas, pero valdrá la pena. Les agradecemos como Sociedad por haber tomado esta decisión, y el haberse sentido acogidos por nosotros”, expuso el Dr. Pineda.
Posteriormente se les hizo entrega a cada uno de un diploma que acredita su ingreso a la Sociedad, y también se les obsequió el libro que narra la historia de los primeros 50 años de SOCHED. Finalmente pudieron compartir en conjunto de un cóctel de bienvenida.
Posteriormente se les hizo entrega a cada uno de un diploma que acredita su ingreso a la Sociedad, y también se les obsequió el libro que narra la historia de los primeros 50 años de SOCHED. Finalmente pudieron compartir en conjunto de un cóctel de bienvenida.
Dr. Pedro Pineda, Presidente de la Sociedad Chilena de Endocrinología y Diabetes.
Dra. María Isabel Hernández, Secretaria de la Directiva de SOCHED.
Foto grupal entre la Directiva y los nuevos Socios Adjuntos Becados SOCHED.
Dr. Antonio Zapata P. gana concurso “Beca SOCHED para estadía de Capacitación en el Extranjero Primer Semestre 2019”
El Dr. Antonio Zapata P. actualmente es el Jefe de la Unidad de Identidad de Género del Hospital Regional de Antofagasta. En el marco del desarrollo de su carrera efectuará una pasantía en el Hospital Ramón y Cajal en la Unidad Identidad de Género (Madrid, España.) en marzo y abril del 2019.
Reunión Clínica Octubre 2018
CENTRO SAVAL MANQUEHUE
Av. Manquehue Norte 1407 Piso 1 (frente estacionamiento Clínica Alemana)
Av. Manquehue Norte 1407 Piso 1 (frente estacionamiento Clínica Alemana)
Sábado 20 Octubre 2018
T E M A R I O
09:30 – 10:15 horas
Caso 1: “Deficiencia de Hormonas Hipofisiarias múltiples” Ver Caso
Presenta: Dra. Susana González C.
Residente de Endocrinología Pediátrica, Pontificia Universidad Católica de Chile
10:15 – 11:00 horas
Caso 2: “Pseudohipoparatiroidismo: A propósito de un caso” Ver Caso
Presenta: Dr. Diego Zepeda G.
Becado de Pediatría, Hospital Dr. Gustavo Fricke
Grupo NO GESUR
11:00 – 11:15 CAFÉ
Central precocious puberty: From genetics to treatment.
Aguirre RS, Eugster EA.
Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2018 Aug; 32(4):343-354.
http://doi.org/10.1016/j.beem.2018.05.008
INTRODUCCIÓN: La pubertad precoz (PP) se define como el desarrollo de la pubertad a 2,5 desviaciones estándar menor la media de edad. La pubertad se considera precoz si comienza antes de los 8 años en niñas y antes de los 9 años en los niños. Un estudio determinó una prevalencia de PP de 0,2% en las niñas y de menos del 0,05% en los niños. La pubertad precoz central (PPC) es el resultado de la activación temprana del eje hipotálamo-hipófisis-gonadal (HHG). Estudio estimó una incidencia de PPC de 1,1 por 100000 niñas atendidas en un centro de atención terciaria.
PUBERTAD NORMAL. MECANISMOS MOLECULARES Y FISIOPATOLOGÍA: La señal exacta que da inicio a la pubertad sigue siendo un misterio. Pero se sabe que la genética juega un rol fundamental con las contribuciones del ambiente, nutrición y sexo. Varios factores clave han sido identificados; la kisspeptina, una hormona peptídica expresada en el hipotálamo funciona como un ligando que se une a su receptor (KISS1R), y está presente en la neurona secretora de GnRH. A medida que incrementan los niveles de kisspeptina, aumenta la amplitud y frecuencia de la pulsatilidad de GnRH. Río arriba se encuentra la neuroquinina B, que actúa sobre su receptor NK3R. La neuroquinina B actúa en concierto con kisspeptina favoreciendo el desarrollo de la pubertad.
PUBERTAD PRECOZ CENTRAL: ETIOLOGÍA Y DIAGNÓSTICO.
Etiología: El 90% de las niñas y el 25-60% de los niños con PPC tienen una causa idiopática. Varias causas y condiciones se asocian a mayor riesgo de PPC, como alteraciones estructurales y funcionales del SNC, tumores, infección, enfermedad granulomatosa, trauma e injuria de SNC, síndromes, genopatías. Se han identificado mutaciones asociadas a PPC. Mutaciones con ganancia de función tanto de kisspeptina como como de KISS1R. Otras anomalías involucran el gen Makorin ring finger protein 3 (MKRN3), que actúa como un inhibidor de la pubertad. Las mutaciones con pérdida de función en MKRN3 se asocian a PPC. Su función se relaciona con la poliubiquitnilación de Nptx1. MKRN3 está metilado maternalmente, se expresa sólo la copia del gen paterno. Delta-like homolog 1 (DLK-1) también presenta impronta genómica y que se expresa paternalmente. Codifica una proteína expresada en neuronas de kisspetina, es parte de la vía Notch, con rol en la proliferación y diferenciación de la pituitaria.
Estudio diagnóstico: Debe comprender una historia clínica cuidadosa, radiografía de edad ósea, si ésta es superior a 2,5 DE de avance, es más probable estar ante pubertad precoz, y es un indicador del potencial de talla. Estudio de laboratorio incluye gonadotrofinas y esteroides sexuales. Dependiendo ensayo utilizado y horario, valores aleatorios pueden ser variables. Se debe realizar medición con metodología ultrasensible como la inmunoquimioluminiscencia, que tiene un límite inferior de detección de 0,1 mUI/L. Concentraciones de LH˂0,3 mUI/L están en rango prepuberal, y niveles sobre 0,3 mUI/L indican pubertad. Niveles de FSH son de utilidad diagnóstica limitada. Gonadotrofinas suprimidas y esteroides sexuales elevados indican una PP periférica. Si se sospecha PPC, se debe realizar prueba de estimulación con GnRH, se usan para ello análogos de GnRH (GnRHa). Existe pubertad cuando valor máximo de LH estimulado es de al menos 4 a 6 mUI/L.
Respecto a realizar RNM cerebral en niñas con PPC. En 2009, 30 expertos internacionales refirieron que sin hallazgos neurológicos clínicos o progresión puberal rápida la incidencia de hallazgos cerebrales disminuye con la edad. Las anomalías de SNC se encuentran entre un 8 a 15% de niñas con PPC, pero entre 6 y 8 años sólo entre un 0 y 2%. En niñas asintomáticas con PPC debe discutirse este examen. En niños con PPC se les debe realizar a todos. La ultrasonografía pélvica puede proporcionar información útil si las características clínicas y bioquímicas son equívocas.
TRATAMIENTO.
Objetivos de tratamiento: El objetivo principal del tratamiento con niños con PPC es preservar talla adulta. La ganancia de talla es variable y se relacionada con la edad en que se inicia el tratamiento. Respecto a las repercusiones psicológicas de PPC, la literatura es controversial.
Opciones de tratamiento: Las niñas con PPC tratadas antes de los 6 años tienen la mayor ganancia en talla adulta, las tratadas entre los 6 y 8 años tienen una respuesta variable y moderada. No hay beneficio en términos de estatura en las niñas tratadas ≥ 8 años. Las decisiones de tratamiento en niñas con inicio de la pubertad entre 6 a 8 años deben ser individualizadas, pero en los niños con PPC la terapia debe considerarse en todos con evidencia de compromiso de talla. El tratamiento estándar son los GnRHa. El acetato de leuprolide mensual intramuscular, GnRHa de acción prolongada se ha usado. Se han desarrollado nuevos GnRHa de liberación prolongada. Estudios evidencian que la supresión bioquímica con dosis de GnRHa de depósito cada 3 meses es menor que con administración mensual. No obstante la respuesta clínica es equivalente. GnRHa de liberación prolongada de administración cada 6 meses son eficaces y seguros. El implante subcutáneo de histrelina requiere procedimiento quirúrgico ambulatorio menor para su instalación. Se indica reemplazo anual, pero puede suprimir la pubertad hasta por 2 años.
Seguridad y efectos adversos: Los efectos secundarios más comunes son leves e inespecíficos, como cefalea y sofocos. Entre el 10 y 15% de los individuos tratados presentan reacciones cutáneas locales en sitio de inyecciones de depósito. En raras ocasiones se han notificado abscesos estériles.
Resultados: El principal objetivo del tratamiento es la preservación del potencial de talla. Un estudio observó una diferencia de 14,1 cm en la talla de niñas tratadas y no tratadas con PPC antes de los 5 años de edad, en comparación con una diferencia de 4,2 cm en las de más de 5 años. El tratamiento con GnRHa hasta la edad de 11 años y una edad ósea de 12 años se ha asociado con la mayor talla adulta. No hay diferencias en fertilidad entre mujeres tratadas y no tratadas. No existe evidencia bien fundamentada de que paciente con PPC tratadas tengan mayor riesgo de síndrome de ovario poliquístico. La densidad mineral ósea puede disminuir durante el tratamiento con GnRHa, pero se recupera igualándose a la de controles en pocos años después de tratamiento.
ALTERNATIVAS TERAPÉUTICAS: Actualmente la única opción para tratamiento de PPC son los GnRHa. Estos agentes provocan una activación inicial del eje HHG lo que es inconveniente para su uso. Aunque un antagonista puro de GnRH evitaría ésto, no se ha encontrado ninguno que sea seguro y efectivo. Otra estrategia podría ser un agonista o antagonista de sistema kisspetina, hay estudios en curso. Dado el papel de MKRN3 en la poliubiquitinilación de Nptx1, se ha propuesto usar inhibidores de proteosoma que pueden inhibir esta vía como Bortezomib y Carfilzomib. Otra opción propuesta ha sido dirigirse a la vía Notch en el contexto de mutaciones en DLK-1.
CONCLUSIÓN: Se continúan realizando descubrimientos científicos reveladores y quedan muchas preguntas sin respuesta particularmente respecto a los fundamentos genéticos. La PPC es una condición para la cual existe una modalidad de tratamiento principal: los GnRHa. Estudios prospectivos multicéntricos en un futuro aumentarán nuestro arsenal terapéutico.
Comentado por:
Dra. Claudia Lozano Canales
Residente Endocrinología Pediátrica
Pontificia Universidad Católica de Chile
Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2018 Aug; 32(4):343-354.
http://doi.org/10.1016/j.beem.2018.05.008
INTRODUCCIÓN: La pubertad precoz (PP) se define como el desarrollo de la pubertad a 2,5 desviaciones estándar menor la media de edad. La pubertad se considera precoz si comienza antes de los 8 años en niñas y antes de los 9 años en los niños. Un estudio determinó una prevalencia de PP de 0,2% en las niñas y de menos del 0,05% en los niños. La pubertad precoz central (PPC) es el resultado de la activación temprana del eje hipotálamo-hipófisis-gonadal (HHG). Estudio estimó una incidencia de PPC de 1,1 por 100000 niñas atendidas en un centro de atención terciaria.
PUBERTAD NORMAL. MECANISMOS MOLECULARES Y FISIOPATOLOGÍA: La señal exacta que da inicio a la pubertad sigue siendo un misterio. Pero se sabe que la genética juega un rol fundamental con las contribuciones del ambiente, nutrición y sexo. Varios factores clave han sido identificados; la kisspeptina, una hormona peptídica expresada en el hipotálamo funciona como un ligando que se une a su receptor (KISS1R), y está presente en la neurona secretora de GnRH. A medida que incrementan los niveles de kisspeptina, aumenta la amplitud y frecuencia de la pulsatilidad de GnRH. Río arriba se encuentra la neuroquinina B, que actúa sobre su receptor NK3R. La neuroquinina B actúa en concierto con kisspeptina favoreciendo el desarrollo de la pubertad.
PUBERTAD PRECOZ CENTRAL: ETIOLOGÍA Y DIAGNÓSTICO.
Etiología: El 90% de las niñas y el 25-60% de los niños con PPC tienen una causa idiopática. Varias causas y condiciones se asocian a mayor riesgo de PPC, como alteraciones estructurales y funcionales del SNC, tumores, infección, enfermedad granulomatosa, trauma e injuria de SNC, síndromes, genopatías. Se han identificado mutaciones asociadas a PPC. Mutaciones con ganancia de función tanto de kisspeptina como como de KISS1R. Otras anomalías involucran el gen Makorin ring finger protein 3 (MKRN3), que actúa como un inhibidor de la pubertad. Las mutaciones con pérdida de función en MKRN3 se asocian a PPC. Su función se relaciona con la poliubiquitnilación de Nptx1. MKRN3 está metilado maternalmente, se expresa sólo la copia del gen paterno. Delta-like homolog 1 (DLK-1) también presenta impronta genómica y que se expresa paternalmente. Codifica una proteína expresada en neuronas de kisspetina, es parte de la vía Notch, con rol en la proliferación y diferenciación de la pituitaria.
Estudio diagnóstico: Debe comprender una historia clínica cuidadosa, radiografía de edad ósea, si ésta es superior a 2,5 DE de avance, es más probable estar ante pubertad precoz, y es un indicador del potencial de talla. Estudio de laboratorio incluye gonadotrofinas y esteroides sexuales. Dependiendo ensayo utilizado y horario, valores aleatorios pueden ser variables. Se debe realizar medición con metodología ultrasensible como la inmunoquimioluminiscencia, que tiene un límite inferior de detección de 0,1 mUI/L. Concentraciones de LH˂0,3 mUI/L están en rango prepuberal, y niveles sobre 0,3 mUI/L indican pubertad. Niveles de FSH son de utilidad diagnóstica limitada. Gonadotrofinas suprimidas y esteroides sexuales elevados indican una PP periférica. Si se sospecha PPC, se debe realizar prueba de estimulación con GnRH, se usan para ello análogos de GnRH (GnRHa). Existe pubertad cuando valor máximo de LH estimulado es de al menos 4 a 6 mUI/L.
Respecto a realizar RNM cerebral en niñas con PPC. En 2009, 30 expertos internacionales refirieron que sin hallazgos neurológicos clínicos o progresión puberal rápida la incidencia de hallazgos cerebrales disminuye con la edad. Las anomalías de SNC se encuentran entre un 8 a 15% de niñas con PPC, pero entre 6 y 8 años sólo entre un 0 y 2%. En niñas asintomáticas con PPC debe discutirse este examen. En niños con PPC se les debe realizar a todos. La ultrasonografía pélvica puede proporcionar información útil si las características clínicas y bioquímicas son equívocas.
TRATAMIENTO.
Objetivos de tratamiento: El objetivo principal del tratamiento con niños con PPC es preservar talla adulta. La ganancia de talla es variable y se relacionada con la edad en que se inicia el tratamiento. Respecto a las repercusiones psicológicas de PPC, la literatura es controversial.
Opciones de tratamiento: Las niñas con PPC tratadas antes de los 6 años tienen la mayor ganancia en talla adulta, las tratadas entre los 6 y 8 años tienen una respuesta variable y moderada. No hay beneficio en términos de estatura en las niñas tratadas ≥ 8 años. Las decisiones de tratamiento en niñas con inicio de la pubertad entre 6 a 8 años deben ser individualizadas, pero en los niños con PPC la terapia debe considerarse en todos con evidencia de compromiso de talla. El tratamiento estándar son los GnRHa. El acetato de leuprolide mensual intramuscular, GnRHa de acción prolongada se ha usado. Se han desarrollado nuevos GnRHa de liberación prolongada. Estudios evidencian que la supresión bioquímica con dosis de GnRHa de depósito cada 3 meses es menor que con administración mensual. No obstante la respuesta clínica es equivalente. GnRHa de liberación prolongada de administración cada 6 meses son eficaces y seguros. El implante subcutáneo de histrelina requiere procedimiento quirúrgico ambulatorio menor para su instalación. Se indica reemplazo anual, pero puede suprimir la pubertad hasta por 2 años.
Seguridad y efectos adversos: Los efectos secundarios más comunes son leves e inespecíficos, como cefalea y sofocos. Entre el 10 y 15% de los individuos tratados presentan reacciones cutáneas locales en sitio de inyecciones de depósito. En raras ocasiones se han notificado abscesos estériles.
Resultados: El principal objetivo del tratamiento es la preservación del potencial de talla. Un estudio observó una diferencia de 14,1 cm en la talla de niñas tratadas y no tratadas con PPC antes de los 5 años de edad, en comparación con una diferencia de 4,2 cm en las de más de 5 años. El tratamiento con GnRHa hasta la edad de 11 años y una edad ósea de 12 años se ha asociado con la mayor talla adulta. No hay diferencias en fertilidad entre mujeres tratadas y no tratadas. No existe evidencia bien fundamentada de que paciente con PPC tratadas tengan mayor riesgo de síndrome de ovario poliquístico. La densidad mineral ósea puede disminuir durante el tratamiento con GnRHa, pero se recupera igualándose a la de controles en pocos años después de tratamiento.
ALTERNATIVAS TERAPÉUTICAS: Actualmente la única opción para tratamiento de PPC son los GnRHa. Estos agentes provocan una activación inicial del eje HHG lo que es inconveniente para su uso. Aunque un antagonista puro de GnRH evitaría ésto, no se ha encontrado ninguno que sea seguro y efectivo. Otra estrategia podría ser un agonista o antagonista de sistema kisspetina, hay estudios en curso. Dado el papel de MKRN3 en la poliubiquitinilación de Nptx1, se ha propuesto usar inhibidores de proteosoma que pueden inhibir esta vía como Bortezomib y Carfilzomib. Otra opción propuesta ha sido dirigirse a la vía Notch en el contexto de mutaciones en DLK-1.
CONCLUSIÓN: Se continúan realizando descubrimientos científicos reveladores y quedan muchas preguntas sin respuesta particularmente respecto a los fundamentos genéticos. La PPC es una condición para la cual existe una modalidad de tratamiento principal: los GnRHa. Estudios prospectivos multicéntricos en un futuro aumentarán nuestro arsenal terapéutico.
Comentado por:
Dra. Claudia Lozano Canales
Residente Endocrinología Pediátrica
Pontificia Universidad Católica de Chile
Diagnosis and management of central diabetes insipidus in adults.
Diagnosis and management of central diabetes insipidus in adults.
Garrahy A, Moran C, Thompson CJ
Clin Endocrinol (Oxf). 2018 Sep 30.
http://doi.org/10.1111/cen.13866
Comentado por el Dr. Cristian Aguilar Dreyse. Residente de Endocrinología Adultos del Hospital Clínico de la Universidad de Chile.
INTRODUCCIÓN: La Diabetes Insípida Central (DIC), se caracteriza por poliuria hipotónica causada por deterioro en la secreción de hormona antidiurética (ADH) desde la hipófisis posterior. En la práctica clinica es relevante diferenciarlo de la resistencia a ADH a nivel renal, la cual se denomina diabetes insípida nefrogenica (DIN). En general la Diabetes nefrogenica es infrecuente en los adultos a menos que estén en tratamiento con litio u otros fármacos. El diagnóstico de DIC es clínico y de laboratorio, pero el Gold Standard es el test de deprivacion de agua, el cual de todas formas no está carente de errores en su interpretación.
Sumado a esto la medición de ADH en plasma mejora la precisión diagnostica, pero la técnica por radioinmunoensayo es compleja desde el punto de vista técnico y no está disponible en muchos laboratorios. Actualmente la medición de copeptina se ha utilizado de manera fiable para determinar de manera indirecta la medición de ADH, sin las dificultades técnicas que implica la medición de ADH. Como parte del proceso diagnostico cuantificar la intensidad de la sed también es parte del diagnóstico diferencial. Una vez establecido el diagnóstico de DIC, el siguiente paso es establecer la causa, lo cual a su vez permitirá definir manejo y pronostico.
Causas Diabetes insípida Central
La DIC es manifestacion de daño o interrupción del 90% de las neuronas hipotalámicas que descienden desde el núcleo paraventricular y supraoptico hasta la hipófisis posterior. Entre las causas destacan cirugía transesfenoidal (patrón trifásico), craneofaringioma, adenoma hipofisario no funcionantes, metástasis (pulmón y mama), enfermedades infiltrativas, autoinmunes entre otras.
Diagnóstico de Diabetes Insípida Central.
La anamnesis y el examen físico, una detallada historia de fármacos (litio), antecedentes de Traumatismo cráneo-encefálico (TEC), signos y síntomas de Pan-Hipopituitarismo, alteraciones de campo visual, son parte de la evaluacion inicial.
La confirmación de una poliuria hipotónica, es el siguiente paso, junto con descartar hiperglicemia, hipercalcemia, hipokalemia, o falla renal. Una Osmolaridad urinaria < 300 mOsm/kg, junto con Osmolaridad plasmática > 293 mOsm/kg, son elementos que apoyan el diagnóstico. Sin embargo es frecuente valores con sobreposicion por lo cual el test de privación de agua es el siguiente paso. Este consta de 2 fases, la primera estimular la liberación de ADH por la deshidratación provocada por privación de agua libre. En condiciones normales la Osmolaridad urinaria se eleva > 750 mOsm/kg con caída de la diuresis. La segunda etapa permite diferenciar la DIC de DIN. Consiste en la administración de análogo de desmopresina (DDAVP) subcutáneo o intramuscular. La elevación de la Osmolaridad urinaria > 750 mOsm/kg permite confirmar el diagnóstico de DIC, por déficit de ADH. En caso de falta de respuesta el origen nefrogenico se establece por resistencia a ADH en el túbulo colector. Cabe destacar que una DIC de larga data puede dar un falso (-) cuando se administra desmopresina, esto por un down regulation de los receptores a nivel renal. Lo opuesto ocurre si la causa es nefrogenica, que frente a una reducción de la ADH genera un upregulation de los receptores con aumento de la Osmolaridad.
Medición directa de ADH
La medición de ADH es difícil, debido a la inestabilidad estructural, además de los requisitos de procesamiento precoz y congelado que requiere para una interpretación adecuada. A esto se suma la falta de elevación frente al estímulo fisiológico. En algunos casos esto se puede optimizar con la administración de solución hipertónica al 3% para estimular la liberación de ADH.
Medición de Copeptina
Copeptina es un precursor de ADH, pre-provasopresina y es secretada en cantidades equimolares desde la neurohipofisis en respuesta a estímulos osmolares y hemodinámicos. Su medición es con una técnica inmunometrica más fácil de procesar que ADH. Además tiene alta especificidad y sensibilidad para diagnosticar DIC (95%).
Medición de la sed.
La medición de la sed se puede realizar por medio de una escala visual análoga. Tiene el problema de la subjetividad en la interpretación. Sin embargo frente al diagnóstico de Diabetes Adipsica la ausencia de osmoregulacion durante el test de privación de agua o durante la infusión de solución hipertónica es el Gold Standard para el diagnóstico.
Exámenes complementarios
Una vez establecida la sospecha de DIC, el siguiente paso es realizar una Resonancia Magnética con Gadolinio para evaluar procesos infiltrativos o tumorales en relación a neurohipofisis o tallo hipofisario. Cabe destacar que las metástasis de pulmón o mama pueden ser el debut de la enfermedad.
TRATAMIENTO: En general el tratamiento tiene 3 pilares: sustitución de agua libre, administración de desmopresina y tratar la causa subyacente. Los análogos de desmopresina tienen una vida media larga y se pueden administrar oral, subcutáneo e intramuscular. En general la vía parenteral es 100 veces la biodisponibilidad oral. Frente a cuadros agudos como una cirugía craneal la sustitución solo se realiza después de 48 hrs o poliuria persistente que implique alteración en electrolitos plasmáticos o hemodinámicos.
En la DIC crónica la dosis de DDAVP depende del déficit que tenga el paciente. Se puede comenzar con 100-200 ug en la noche vo para el control de la nicturia. Frente a déficit severo se puede requerir 200 ug 3 veces al dia vo. Además la hiponatremia está presente en un 27 % de los pacientes quienes tienen mayor riesgo de fractura, caídas y morbilidad. Frente a este riesgo de hiponatremia se sugiere que los pacientes tengan una vez a la semana una eliminación adicional de agua libre (un aumento en la frecuencia de micción con retraso en la administración de dosis diaria) y posteriormente reiniciar la dosis de DDAVP habitual para retomar la euvolemia. Otra consideración es la ingesta concomitante de alcohol, en especial cerveza (contenido hipotónico) y en personas sanas la supresión de ADH por etanol.
CONCLUSIÓN: En general el diagnóstico de DIC es engorroso y complejo, por los test de laboratorio y el test de privación de agua que requiere. La medición de copeptina es una técnica prometedora para agilizar el diagnostico frente a síndromes poliúricos hipotónicos, y de hecho ya está incorporado en centros especializados. La pesquisa continua de la hiponatremia por exceso de DDAVP es prioritaria frente a la morbimortalidad que implica.
Comentado por:
Dr. Cristian Aguilar Dreyse
Residente Endocrinología Adultos
Hospital Clínico de la Universidad de Chile
Garrahy A, Moran C, Thompson CJ
Clin Endocrinol (Oxf). 2018 Sep 30.
http://doi.org/10.1111/cen.13866
Comentado por el Dr. Cristian Aguilar Dreyse. Residente de Endocrinología Adultos del Hospital Clínico de la Universidad de Chile.
INTRODUCCIÓN: La Diabetes Insípida Central (DIC), se caracteriza por poliuria hipotónica causada por deterioro en la secreción de hormona antidiurética (ADH) desde la hipófisis posterior. En la práctica clinica es relevante diferenciarlo de la resistencia a ADH a nivel renal, la cual se denomina diabetes insípida nefrogenica (DIN). En general la Diabetes nefrogenica es infrecuente en los adultos a menos que estén en tratamiento con litio u otros fármacos. El diagnóstico de DIC es clínico y de laboratorio, pero el Gold Standard es el test de deprivacion de agua, el cual de todas formas no está carente de errores en su interpretación.
Sumado a esto la medición de ADH en plasma mejora la precisión diagnostica, pero la técnica por radioinmunoensayo es compleja desde el punto de vista técnico y no está disponible en muchos laboratorios. Actualmente la medición de copeptina se ha utilizado de manera fiable para determinar de manera indirecta la medición de ADH, sin las dificultades técnicas que implica la medición de ADH. Como parte del proceso diagnostico cuantificar la intensidad de la sed también es parte del diagnóstico diferencial. Una vez establecido el diagnóstico de DIC, el siguiente paso es establecer la causa, lo cual a su vez permitirá definir manejo y pronostico.
Causas Diabetes insípida Central
La DIC es manifestacion de daño o interrupción del 90% de las neuronas hipotalámicas que descienden desde el núcleo paraventricular y supraoptico hasta la hipófisis posterior. Entre las causas destacan cirugía transesfenoidal (patrón trifásico), craneofaringioma, adenoma hipofisario no funcionantes, metástasis (pulmón y mama), enfermedades infiltrativas, autoinmunes entre otras.
Diagnóstico de Diabetes Insípida Central.
La anamnesis y el examen físico, una detallada historia de fármacos (litio), antecedentes de Traumatismo cráneo-encefálico (TEC), signos y síntomas de Pan-Hipopituitarismo, alteraciones de campo visual, son parte de la evaluacion inicial.
La confirmación de una poliuria hipotónica, es el siguiente paso, junto con descartar hiperglicemia, hipercalcemia, hipokalemia, o falla renal. Una Osmolaridad urinaria < 300 mOsm/kg, junto con Osmolaridad plasmática > 293 mOsm/kg, son elementos que apoyan el diagnóstico. Sin embargo es frecuente valores con sobreposicion por lo cual el test de privación de agua es el siguiente paso. Este consta de 2 fases, la primera estimular la liberación de ADH por la deshidratación provocada por privación de agua libre. En condiciones normales la Osmolaridad urinaria se eleva > 750 mOsm/kg con caída de la diuresis. La segunda etapa permite diferenciar la DIC de DIN. Consiste en la administración de análogo de desmopresina (DDAVP) subcutáneo o intramuscular. La elevación de la Osmolaridad urinaria > 750 mOsm/kg permite confirmar el diagnóstico de DIC, por déficit de ADH. En caso de falta de respuesta el origen nefrogenico se establece por resistencia a ADH en el túbulo colector. Cabe destacar que una DIC de larga data puede dar un falso (-) cuando se administra desmopresina, esto por un down regulation de los receptores a nivel renal. Lo opuesto ocurre si la causa es nefrogenica, que frente a una reducción de la ADH genera un upregulation de los receptores con aumento de la Osmolaridad.
Medición directa de ADH
La medición de ADH es difícil, debido a la inestabilidad estructural, además de los requisitos de procesamiento precoz y congelado que requiere para una interpretación adecuada. A esto se suma la falta de elevación frente al estímulo fisiológico. En algunos casos esto se puede optimizar con la administración de solución hipertónica al 3% para estimular la liberación de ADH.
Medición de Copeptina
Copeptina es un precursor de ADH, pre-provasopresina y es secretada en cantidades equimolares desde la neurohipofisis en respuesta a estímulos osmolares y hemodinámicos. Su medición es con una técnica inmunometrica más fácil de procesar que ADH. Además tiene alta especificidad y sensibilidad para diagnosticar DIC (95%).
Medición de la sed.
La medición de la sed se puede realizar por medio de una escala visual análoga. Tiene el problema de la subjetividad en la interpretación. Sin embargo frente al diagnóstico de Diabetes Adipsica la ausencia de osmoregulacion durante el test de privación de agua o durante la infusión de solución hipertónica es el Gold Standard para el diagnóstico.
Exámenes complementarios
Una vez establecida la sospecha de DIC, el siguiente paso es realizar una Resonancia Magnética con Gadolinio para evaluar procesos infiltrativos o tumorales en relación a neurohipofisis o tallo hipofisario. Cabe destacar que las metástasis de pulmón o mama pueden ser el debut de la enfermedad.
TRATAMIENTO: En general el tratamiento tiene 3 pilares: sustitución de agua libre, administración de desmopresina y tratar la causa subyacente. Los análogos de desmopresina tienen una vida media larga y se pueden administrar oral, subcutáneo e intramuscular. En general la vía parenteral es 100 veces la biodisponibilidad oral. Frente a cuadros agudos como una cirugía craneal la sustitución solo se realiza después de 48 hrs o poliuria persistente que implique alteración en electrolitos plasmáticos o hemodinámicos.
En la DIC crónica la dosis de DDAVP depende del déficit que tenga el paciente. Se puede comenzar con 100-200 ug en la noche vo para el control de la nicturia. Frente a déficit severo se puede requerir 200 ug 3 veces al dia vo. Además la hiponatremia está presente en un 27 % de los pacientes quienes tienen mayor riesgo de fractura, caídas y morbilidad. Frente a este riesgo de hiponatremia se sugiere que los pacientes tengan una vez a la semana una eliminación adicional de agua libre (un aumento en la frecuencia de micción con retraso en la administración de dosis diaria) y posteriormente reiniciar la dosis de DDAVP habitual para retomar la euvolemia. Otra consideración es la ingesta concomitante de alcohol, en especial cerveza (contenido hipotónico) y en personas sanas la supresión de ADH por etanol.
CONCLUSIÓN: En general el diagnóstico de DIC es engorroso y complejo, por los test de laboratorio y el test de privación de agua que requiere. La medición de copeptina es una técnica prometedora para agilizar el diagnostico frente a síndromes poliúricos hipotónicos, y de hecho ya está incorporado en centros especializados. La pesquisa continua de la hiponatremia por exceso de DDAVP es prioritaria frente a la morbimortalidad que implica.
Comentado por:
Dr. Cristian Aguilar Dreyse
Residente Endocrinología Adultos
Hospital Clínico de la Universidad de Chile