1. a) Protocolo de estudio:

Estudio retrospectivo multicéntrico. Se incluyeron 904 pacientes evaluados en centros italianos de endocrinología pediátrica entre Diciembre de 2003 y Julio de 2016. La media de seguimiento fue 4,5 años (1,2 – 12,8). El diagnóstico de TH se basó en la presencia de anticuerpos antiTPO y/o antitiroglobulina y/o patrón atípico en la ecotomografía. TSH, T4 libre y datos auxológicos se obtuvieron al diagnóstico y luego anualmente, ecotomografía tiroidea se realizó al diagnóstico y luego cada 2 años en sujetos sin nodularidad y anualmente en aquellos con nódulos. Hipotiroidismo se definió como TSH > 10mU/L con T4 libre en rango normal o bajo, mientras que hipotiroidismo subclínico se definió como TSH entre 5 y 10 mU/L y T4 libre en el rango normal.

1. b) Ultrasonido tiroideo y Score tiroideo:

Señal hipoecogénica fue considerada patrón ecográfico típico para el diagnóstico de TH. Alteraciones en la ecogenicidad y homogeneidad del parénquima fueron cuantificados de acuerdo a sistema de score pediátrico (TS): Score 0 = normal, Score 1 = hipoecogenicidad leve parcelada, Score 2 = Hipoecogenicidad severa parcelada, Score 3 = Hipoecogenicidad leve generalizada, Score 4 = Hipoecogenicidad severa generalizada, Score 5 = casi anecoico. También se evaluó la presencia de adenopatías.

1. c) Nódulos tiroideos:

Criterios para PAF fueron diámetro mayor a 1 cm o 0,5-1 cm con patrón ecográfico sospechoso de malignidad (nódulo sólido, calcificaciones internas, hipoecogenicidad, márgenes irregulares, alto mayor a ancho en vista transversal, ausencia de halo). Hallazgos citológicos fueron evaluados  de acuerdo al consenso italiano para la clasificación y reporte de citología tiroidea. La presencia de adenopatía cervical y la estadificación post operatoria de pacientes con cáncer fue  realizada según la 8º edición del sistema de clasificación de AJCC/TNM para cáncer diferenciado de tiroides.

1. d) Ensayos:

Desde el 2006, TSH sérica, T4 libre, Anticuerpos antiTG y antiTPO fueron medidos por quimioluminiscencia inmunométrica, previo a esto la medición fue realizada por los centros participantes utilizando distintos métodos.

1. e) Análisis estadístico:

Los datos son mostrados en medias y SD, diferencias entre grupos fueron analizadas usando test de t de Student, datos tiempo-evento con método de Kaplan-Meier, curvas de supervivencia con test long-rank, comparación de variables cuantitativas al diagnóstico versus última visita se realizó utilizando test de Wilcoxon para variables no paramétricas.
 
RESULTADOS:

1. a) Función tiroidea y morfología:

Al diagnóstico, el rango de TSH fue de 0 a 1000 mU/L y de T4 libre de 0,46 a 67,4 pg/mL. 5 pacientes tenían hipertiroidismo (0,55%), 697 eran eutiroideos (77,1%), 58 tenían hipotiroidismo subclínico (6,42%) y 144 tenían hipotiroidismo (15,93%). En la última visita, 397 pacientes (43,92%) usaban levotiroxina, en estos pacientes TSH y volumen tiroideo disminuyeron durante el seguimiento, mientras el Score tiroideo aumentó indicando un empeoramiento del patrón ecográfico.
Al diagnóstico, la ecotomografía mostró nódulos tiroideos en 8,52% de los pacientes, 19 de ellos con adenopatía cervical asociada (24,6%) y el cáncer de tiroides ya estaba presente en 3 de 77 niños (0,33%). En la última visita, la frecuencia de nódulo tiroideo aumentó a 174 niños (19,2% p 0,0001), la frecuencia de adenopatía cervical a 21 niños (12,1% p 0,05) y el cáncer tiroideo a 10 niños (5,7% de los pacientes con nódulo p 0,0001). El tamaño de los nódulos permaneció estable durante el seguimiento, con pequeños cambios de volumen. Se calculó una tasa anual de nódulo tiroideo de 3,5%, la probabilidad de tener nódulos al diagnóstico es de 9,3% incrementándose a 43,9% a los 10 años.
La adenopatía cervical por ultrasonido al diagnóstico de TH estaba presente en 183 pacientes, tres de ellos ya tenían cáncer de tiroides (1,64% de los pacientes con adenopatía cervical).
La punción con aguja fina se realizó en 97 nódulos sospechosos, en total 10 casos de cáncer fueron detectados (5 varones y 5 mujeres), tres tumores (2 papilares y un papilar variante folicular) fueron identificados al diagnóstico de TH por ultrasonido y otros 7 casos (4 papilares y 3 papilares variante folicular) fueron identificados durante el seguimiento. 6 pacientes eran eutiroideos, 3 tenían hipotiroidismo subclínico y uno hipotiroidismo, en estos pacientes la TH fue diagnosticada entre los 7,9 y los 14 años de edad, todos los pacientes tenían adenopatías cervicales duras y firmes, Nódulo único fue detectado en 6 pacientes, con diámetro entre 0,8 y 3 cm., sólo un paciente tenía un nódulo menor a 1 cm de diámetro. Los nódulos tiroideos detectados durante el seguimiento mostraron crecimiento progresivo a pesar de levotiroxina. Con respecto a la citología, 4 casos fueron TIR5, tres casos TIR4 t dos fueron TIR3b. De acuerdo a la clasificación TNM, tres pacientes fueron pT1bN1aM0, dos pT2N1aM0, uno pT3N1bM0, tres pT3aN1aM0 y uno pT3N1aM0. Todos los pacientes tenían metástasis cervical y ninguno tuvo distales. Todos los pacientes con PAF normal fueron seguidos y ninguno de ellos desarrolló cáncer.

1. b) Análisis de supervivencia de Kaplan-Meier:

El análisis muestra que el género, diabetes tipo 1, enfermedad celiaca e historia familiar de enfermedad autoinmune no influencia la aparición de nuevos nódulos tiroideos. La aparición de nuevos nódulos fue positivamente influenciada por en TS (p < 0,001), anti TPOac (p<0,05) y tratamiento con levotiroxina (p<0,05). Se encontró una correlación positiva entre los niveles de anti TPOac y el desarrollo de cáncer (p<0,01).
DISCUSIÓN: Los hallazgos muestran que la TH influencia el desarrollo de patología nodular pero no de cáncer, comparable a lo reportado en adultos. Al final del seguimiento la frecuencia de nódulos en pacientes con TH fue 19,2%, sustancialmente mayor a 0,2-5,1% reportado en niños sin TH.
10 de 904 sujetos desarrollaron cáncer (1,1%), similar a cifras reportadas de 0,67% a 3%, sin embargo, este reporte de prevalencia es variable según discrepancias étnicas o ambientales. La frecuencia de cáncer en pacientes con nódulos (5,7%) fue similar a lo reportado en algunos estudios: 6,1% en cohorte de pacientes adolescentes y adultos y 5,1% en cohorte de niños y adolescentes con TH. Debido a que el TS, antiTPOac y el tratamiento están relacionados con deterioro morfológico y funcional, se postula que el estado inflamatorio favorece el desarrollo de nódulos pero no de cáncer.
Si bien todos los pacientes con cáncer tenían linfoadenopatías cervicales, esto es frecuente en pacientes pediátricos, y también estaban presentes en un número importante de pacientes sin cáncer. Todos los tumores menos uno median sobre 1 cm. De diámetro, lo que valida esta indicación de PAF, y también se confirma la indicación de realizar PAF en nódulos menores de 1 cm de diámetro con imagen sospechosa en la ecografía  o factores de riesgo.
Los resultados muestran que hay una baja incidencia de cáncer tiroideo en niños y adolescentes con TH y ninguno con metástasis a distancia. Considerando el lento crecimiento de estos tumores se sugiere que no sería necesario seguimiento ecográfico más frecuente que de forma anual en pacientes con TH sin otros factores de riesgo, y la medición de anticuerpos anti tiroideos no tendría mayor utilidad que al diagnóstico.
Comentado por:
Dra. Paulina Schneider Ulloa
Residente Endocrinología pediátrica
Pontificia Universidad Católica de Chile