Testicular Function and Bone in Young Men with Severe Childhood-Onset Obesity
Laakso S, Viljakainen H, Lipsanen-Nyman M, Turpeinen U, Ivaska KK, Anand-Ivell R, et al.
Horm Res Paediatr. 2018;89(6):442-449.
http://doi.org/10.1159/000489818
Comentado por la Dra. Susana González Catalán. Residente Endocrinología Pediátrica. Pontificia Universidad Católica de Chile
INTRODUCCIÓN: La obesidad infantil es una preocupación creciente en todo el mundo. Tanto el desarrollo puberal como el crecimiento esquelético son sensibles al estado nutricional y exceso de masa grasa. Estudios recientes han asociado obesidad en niños puberales con secreción disminuida de hormona luteinizante (LH) y niveles más bajos de insulina tipo 3 (INSL3) sugiriendo alteración de la estimulación y función de las células de Leydig. La alteración de la secreción de LH puede deberse a una mayor aromatización de los andrógenos a los estrógenos en la masa grasa. La velocidad de crecimiento aumenta en los niños obesos, además la formación y estructura ósea están alteradas y tienen mayor riesgo de fractura en comparación con los niños de peso normal. El objetivo de este trabajo fue describir los efectos de la obesidad severa infantil en el estado metabólico, los testículos y el esqueleto en la pubertad tardía.
MÉTODOS: Estudio que evaluó las características esqueléticas y metabólicas de la obesidad severa de inicio en la infancia en la edad adulta en el Hospital Central de la Universidad de Helsinki, Finlandia de 42 varones. Se evalúo la función testicular y los criterios de inclusión fueron: obesidad severa de inicio temprano (antes de los 9 años) en hombres con índice de masa corporal (IMC) ajustado por edad y sexo correspondiente a obesidad severa (IMC> 35) de acuerdo con las normas de crecimiento de Finlandia entre 15 y 25 años. Se excluyeron los trastornos endocrinos y genéticos. Los sujetos de control se seleccionaron del registro nacional de población en función de su edad y área residencial y los criterios de exclusión fueron la obesidad (IMC ajustado por edad y sexo> 30 en hombres adultos) antes de la edad de 10 años. Se realizó estudio de laboratorio para: estradiol sérico, testosterona, LH, hormona foliculoestimulante (FSH), hormona anti-mülleriana (AMH), SHBG, leptina, osteocalcina (OC) e INSL3. Densidad mineral ósea y composición corporal para todo el cuerpo, la columna lumbar y el cuello femoral, y la grasa total y la masa magra se midieron con Lunar Prodigy Advance DXA en sujetos con peso <160 kg. Se utilizó el software Prodigy enCORE para estimar la grasa androide y ginoide relativa.
RESULTADOS: Características: Los índices de masa corporal medianos actuales para los sujetos obesos (21 pacientes) y de control (21 pacientes) fueron 37.4 y 22.9. Los hombres con obesidad de inicio en la infancia tenían una concentración sérica de leptina en ayunas más alta y concentración de OC más bajas que los controles. Además, tienen testosterona libre más baja (244 [194-332] vs. 403 [293-463] pmol / L, p= 0.002). Menor INSL3 (1.02 [0.82-1.23] vs. 1.22 [1.01-1.46] ng / mL, p = 0.045) y menor proporción de testosterona a hormona luteinizante (2.81 [1.96-3.98] vs. 4.10 [3.03-5.83] ] nmol / IU, p = 0,008) lo que sugiere la función alterada de las células de Leydig. El grado de obesidad actual se correlacionó inversamente con la testosterona libre (τ = -0.516, p = 0.003). Las concentraciones séricas de FSH, LH y estradiol no difirieron entre los grupos.
Asociaciones entre el imc y las concentraciones de hormonas: La correlación entre la composición corporal y las concentraciones circulantes de hormonas, el IMC se trazó frente a las concentraciones de testosterona libre, estradiol e INSL3. Encontraron una fuerte correlación inversa entre el IMC y la testosterona libre (τ = -0.414, p <0.001). No se observó una correlación significativa entre el IMC y la concentración de estradiol (τ = 0.107, p = 0.3), pero se observó una correlación inversa entre el IMC y la concentración de INSL3 (τ = -0.281, p = 0.022).
Parámetros óseos en comparación con T libre de suero, Estradiol e INSL3: Las asociaciones de testículo-hueso, se calcularon las correlaciones entre los parámetros óseos y las concentraciones de testosterona libre, estradiol e INSL3 en pacientes y grupos control y se controlaron por edad e IMC. Una mayor concentración de testosterona libre se correlacionó con una mayor BA en todos los sitios de medición, y con una mayor masa muscular en el grupo de pacientes. Cuando los análisis se corrigieron tanto para la edad como para el IMC, no se encontró ninguna correlación entre la concentración de estradiol sérico y los parámetros óseos o la masa muscular. La concentración sérica de INSL3 se correlacionó positivamente con la DMO de la columna lumbar y negativamente con BA en el cuello femoral en los varones con obesidad de inicio en la infancia. Para investigar los efectos de las hormonas y la masa grasa relativa, se incluyó todos los parámetros (edad, masa grasa relativa, estradiol, testosterona libre, INSL3 y OC) en modelos de regresión lineal que explican la DMO o BA corporal total, la DMO de la columna lumbar o BA en todo el grupo. Edad (años, coeficiente [IC 95%], 55 [2.7-108], p = 0.040) y masa grasa relativa (%, 11 [1.5-20], p = 0.026) tuvo asociaciones significativas con BA de todo el cuerpo, mientras que todos los otros factores en los modelos de regresión lineal perdieron su poder para explicar los parámetros óseos.
DISCUSIÓN: Este trabajo mostro un grupo de hombres adultos jóvenes que habían desarrollado obesidad severa de inicio en la niñez y el grupo de control de obesos severos posterior a la pubertad. Se observó concentraciones más bajas de testosterona total y testosterona libre en hombres con obesidad de inicio en la niñez. La concentración de testosterona libre se correlacionó inversamente con el IMC actual. La menor concentración circulante de INSL3 y la menor proporción de testosterona a LH pueden indicar la alteración de la función de las células de Leydig estos varones en comparación con los sujetos control. La AMH fue menor en los casos en comparación con los controles. Una correlación inversa similar entre el IMC y la AMH se ha demostrado previamente en una cohorte de 166 hombres de entre 22 y 61 años que incluía 38 hombres con obesidad severa con un IMC ≥35
La leptina, las citocinas inflamatorias o la OC pueden ser factores que conectan la obesidad severa con la producción disminuida de testosterona. Un estudio en ratones ha demostrado que un alto nivel de leptina disminuye la activación dependiente de cAMP de las enzimas esteroidogénicas Star y CYP11a1 y la IL 6 inhibe la diferenciación de las células de Leydig de ratones. Estudios con OC derivado de osteoblastos puede estimular la producción de testosterona. En este trabajo las concentraciones séricas de OC fueron más bajas en los hombres con obesidad de inicio en la niñez que en los controles, pero no se correlacionaron con las concentraciones séricas de testosterona en los hombres con obesidad de inicio en la niñez.
Los niveles de testosterona más bajos puede tener efectos sobre la estructura y la fuerza del hueso. La DMO superior en hombres con obesidad de inicio en la infancia puede reflejar un aumento de la carga mecánica de los huesos; para excluir el efecto del aumento de la masa se a justo el análisis entre las hormonas y los parámetros óseos tanto para la edad como para el IMC. En varones con obesidad de inicio en la infancia, la menor concentración de testosterona libre se correlacionó con menor área ósea en todos los sitios de medición.
Uno de los mediadores indirectos entre la obesidad y el hueso puede ser INSL3. Y se encontró una correlación positiva entre el INSL3 y la DMO de la columna lumbar en los sujetos con obesidad de inicio en la niñez.
Estudios previos sobre los osteoblastos humanos ha demostrado que la señalización de INSL3 está implicada en el metabolismo óseo mediante la estimulación de la transcripción de genes relacionados con la maduración de los osteoblastos y la señalización entre los osteoblastos y los osteoclastos. No se encontró asociación estadísticamente significativa entre la concentración de estradiol y los parámetros óseos en ninguno de los grupos cuando se corrigieron los análisis tanto para la edad como para el IMC.
El tamaño de muestra muy pequeño puede explicar algunos de los resultados contradictorios en relación con estudios previos de este trabajo y no permitió realizar análisis de subgrupos relacionados con el tabaquismo y el estilo de vida que pueden afectar el riesgo de fractura. El inicio de la pubertad no fue estudiado y no tenian datos sobre el tamaño testicular, lo que limita la interpretación de los resultados. Por otro lado, los resultados enfatizan la importancia del seguimiento de los niños con obesidad durante la pubertad y subrayan la importancia de evaluar la función gonadal en hombres con obesidad severa. Se necesitan con urgencia estudios prospectivos sobre el desarrollo puberal en niños con obesidad severa de inicio en la infancia.
En conclusión, este trabajo sugiere que puede haber alteraciones en la regulación coordinada de la función testicular y la masa ósea en hombres con obesidad de inicio en la niñez. La obesidad severa antes del inicio de la pubertad se manifestó con concentraciones circulantes de testosterona libre más bajas a la edad de la adultez temprana. La concentración más baja de INSL3 circulante y la menor proporción de testosterona a LH sugirieron la alteración de la función de las células de Leydig. La gravedad de la obesidad actual se correlacionó inversamente con la concentración de testosterona libre, que a su vez se correlacionó positivamente con área del hueso en hombres con obesidad de inicio en la niñez.
Horm Res Paediatr. 2018;89(6):442-449.
http://doi.org/10.1159/000489818
Comentado por la Dra. Susana González Catalán. Residente Endocrinología Pediátrica. Pontificia Universidad Católica de Chile
INTRODUCCIÓN: La obesidad infantil es una preocupación creciente en todo el mundo. Tanto el desarrollo puberal como el crecimiento esquelético son sensibles al estado nutricional y exceso de masa grasa. Estudios recientes han asociado obesidad en niños puberales con secreción disminuida de hormona luteinizante (LH) y niveles más bajos de insulina tipo 3 (INSL3) sugiriendo alteración de la estimulación y función de las células de Leydig. La alteración de la secreción de LH puede deberse a una mayor aromatización de los andrógenos a los estrógenos en la masa grasa. La velocidad de crecimiento aumenta en los niños obesos, además la formación y estructura ósea están alteradas y tienen mayor riesgo de fractura en comparación con los niños de peso normal. El objetivo de este trabajo fue describir los efectos de la obesidad severa infantil en el estado metabólico, los testículos y el esqueleto en la pubertad tardía.
MÉTODOS: Estudio que evaluó las características esqueléticas y metabólicas de la obesidad severa de inicio en la infancia en la edad adulta en el Hospital Central de la Universidad de Helsinki, Finlandia de 42 varones. Se evalúo la función testicular y los criterios de inclusión fueron: obesidad severa de inicio temprano (antes de los 9 años) en hombres con índice de masa corporal (IMC) ajustado por edad y sexo correspondiente a obesidad severa (IMC> 35) de acuerdo con las normas de crecimiento de Finlandia entre 15 y 25 años. Se excluyeron los trastornos endocrinos y genéticos. Los sujetos de control se seleccionaron del registro nacional de población en función de su edad y área residencial y los criterios de exclusión fueron la obesidad (IMC ajustado por edad y sexo> 30 en hombres adultos) antes de la edad de 10 años. Se realizó estudio de laboratorio para: estradiol sérico, testosterona, LH, hormona foliculoestimulante (FSH), hormona anti-mülleriana (AMH), SHBG, leptina, osteocalcina (OC) e INSL3. Densidad mineral ósea y composición corporal para todo el cuerpo, la columna lumbar y el cuello femoral, y la grasa total y la masa magra se midieron con Lunar Prodigy Advance DXA en sujetos con peso <160 kg. Se utilizó el software Prodigy enCORE para estimar la grasa androide y ginoide relativa.
RESULTADOS: Características: Los índices de masa corporal medianos actuales para los sujetos obesos (21 pacientes) y de control (21 pacientes) fueron 37.4 y 22.9. Los hombres con obesidad de inicio en la infancia tenían una concentración sérica de leptina en ayunas más alta y concentración de OC más bajas que los controles. Además, tienen testosterona libre más baja (244 [194-332] vs. 403 [293-463] pmol / L, p= 0.002). Menor INSL3 (1.02 [0.82-1.23] vs. 1.22 [1.01-1.46] ng / mL, p = 0.045) y menor proporción de testosterona a hormona luteinizante (2.81 [1.96-3.98] vs. 4.10 [3.03-5.83] ] nmol / IU, p = 0,008) lo que sugiere la función alterada de las células de Leydig. El grado de obesidad actual se correlacionó inversamente con la testosterona libre (τ = -0.516, p = 0.003). Las concentraciones séricas de FSH, LH y estradiol no difirieron entre los grupos.
Asociaciones entre el imc y las concentraciones de hormonas: La correlación entre la composición corporal y las concentraciones circulantes de hormonas, el IMC se trazó frente a las concentraciones de testosterona libre, estradiol e INSL3. Encontraron una fuerte correlación inversa entre el IMC y la testosterona libre (τ = -0.414, p <0.001). No se observó una correlación significativa entre el IMC y la concentración de estradiol (τ = 0.107, p = 0.3), pero se observó una correlación inversa entre el IMC y la concentración de INSL3 (τ = -0.281, p = 0.022).
Parámetros óseos en comparación con T libre de suero, Estradiol e INSL3: Las asociaciones de testículo-hueso, se calcularon las correlaciones entre los parámetros óseos y las concentraciones de testosterona libre, estradiol e INSL3 en pacientes y grupos control y se controlaron por edad e IMC. Una mayor concentración de testosterona libre se correlacionó con una mayor BA en todos los sitios de medición, y con una mayor masa muscular en el grupo de pacientes. Cuando los análisis se corrigieron tanto para la edad como para el IMC, no se encontró ninguna correlación entre la concentración de estradiol sérico y los parámetros óseos o la masa muscular. La concentración sérica de INSL3 se correlacionó positivamente con la DMO de la columna lumbar y negativamente con BA en el cuello femoral en los varones con obesidad de inicio en la infancia. Para investigar los efectos de las hormonas y la masa grasa relativa, se incluyó todos los parámetros (edad, masa grasa relativa, estradiol, testosterona libre, INSL3 y OC) en modelos de regresión lineal que explican la DMO o BA corporal total, la DMO de la columna lumbar o BA en todo el grupo. Edad (años, coeficiente [IC 95%], 55 [2.7-108], p = 0.040) y masa grasa relativa (%, 11 [1.5-20], p = 0.026) tuvo asociaciones significativas con BA de todo el cuerpo, mientras que todos los otros factores en los modelos de regresión lineal perdieron su poder para explicar los parámetros óseos.
DISCUSIÓN: Este trabajo mostro un grupo de hombres adultos jóvenes que habían desarrollado obesidad severa de inicio en la niñez y el grupo de control de obesos severos posterior a la pubertad. Se observó concentraciones más bajas de testosterona total y testosterona libre en hombres con obesidad de inicio en la niñez. La concentración de testosterona libre se correlacionó inversamente con el IMC actual. La menor concentración circulante de INSL3 y la menor proporción de testosterona a LH pueden indicar la alteración de la función de las células de Leydig estos varones en comparación con los sujetos control. La AMH fue menor en los casos en comparación con los controles. Una correlación inversa similar entre el IMC y la AMH se ha demostrado previamente en una cohorte de 166 hombres de entre 22 y 61 años que incluía 38 hombres con obesidad severa con un IMC ≥35
La leptina, las citocinas inflamatorias o la OC pueden ser factores que conectan la obesidad severa con la producción disminuida de testosterona. Un estudio en ratones ha demostrado que un alto nivel de leptina disminuye la activación dependiente de cAMP de las enzimas esteroidogénicas Star y CYP11a1 y la IL 6 inhibe la diferenciación de las células de Leydig de ratones. Estudios con OC derivado de osteoblastos puede estimular la producción de testosterona. En este trabajo las concentraciones séricas de OC fueron más bajas en los hombres con obesidad de inicio en la niñez que en los controles, pero no se correlacionaron con las concentraciones séricas de testosterona en los hombres con obesidad de inicio en la niñez.
Los niveles de testosterona más bajos puede tener efectos sobre la estructura y la fuerza del hueso. La DMO superior en hombres con obesidad de inicio en la infancia puede reflejar un aumento de la carga mecánica de los huesos; para excluir el efecto del aumento de la masa se a justo el análisis entre las hormonas y los parámetros óseos tanto para la edad como para el IMC. En varones con obesidad de inicio en la infancia, la menor concentración de testosterona libre se correlacionó con menor área ósea en todos los sitios de medición.
Uno de los mediadores indirectos entre la obesidad y el hueso puede ser INSL3. Y se encontró una correlación positiva entre el INSL3 y la DMO de la columna lumbar en los sujetos con obesidad de inicio en la niñez.
Estudios previos sobre los osteoblastos humanos ha demostrado que la señalización de INSL3 está implicada en el metabolismo óseo mediante la estimulación de la transcripción de genes relacionados con la maduración de los osteoblastos y la señalización entre los osteoblastos y los osteoclastos. No se encontró asociación estadísticamente significativa entre la concentración de estradiol y los parámetros óseos en ninguno de los grupos cuando se corrigieron los análisis tanto para la edad como para el IMC.
El tamaño de muestra muy pequeño puede explicar algunos de los resultados contradictorios en relación con estudios previos de este trabajo y no permitió realizar análisis de subgrupos relacionados con el tabaquismo y el estilo de vida que pueden afectar el riesgo de fractura. El inicio de la pubertad no fue estudiado y no tenian datos sobre el tamaño testicular, lo que limita la interpretación de los resultados. Por otro lado, los resultados enfatizan la importancia del seguimiento de los niños con obesidad durante la pubertad y subrayan la importancia de evaluar la función gonadal en hombres con obesidad severa. Se necesitan con urgencia estudios prospectivos sobre el desarrollo puberal en niños con obesidad severa de inicio en la infancia.
En conclusión, este trabajo sugiere que puede haber alteraciones en la regulación coordinada de la función testicular y la masa ósea en hombres con obesidad de inicio en la niñez. La obesidad severa antes del inicio de la pubertad se manifestó con concentraciones circulantes de testosterona libre más bajas a la edad de la adultez temprana. La concentración más baja de INSL3 circulante y la menor proporción de testosterona a LH sugirieron la alteración de la función de las células de Leydig. La gravedad de la obesidad actual se correlacionó inversamente con la concentración de testosterona libre, que a su vez se correlacionó positivamente con área del hueso en hombres con obesidad de inicio en la niñez.