Glucocorticoid Regimens in the Treatment of Congenital Adrenal Hyperplasia: A Systematic Review and Meta-Analysis.
J Endocr Soc. 2019 Apr 18;3(6):1227-1245.
http://doi.org/10.1210/js.2019-00136
INTRODUCCIÓN: La hiperplasia suprarrenal congénita (HSC) corresponde a un grupo de trastornos autosómicos recesivos heterogéneos que se caracterizan un déficit de cortisol secundaria a una falla en la estereidogénesis suprarrenal. La mayoría de los casos se produce por una mutación de la enzima 21-hidroxilasa. La deficiencia de cortisol genera un aumento de ACTH lo que genera acumulación de precursores de esteroides dependiente de ACTH proximales al defecto enzimático, incluyendo la 17-hidroxiprogesterona (17 OHP). Estos precursores se desvían hacia la vía androgénica preservada.
La HSC puede ser severa (clásica) o moderada (No clásica). Las formas clásicas se diagnostican en la infancia mientras que la HSC no clásica suele diagnosticarse en la adolescencia o en la adultez. El manejo de la HSC es distinto a otras formas de insuficiencia suprarrenal. Se requieren dosis más altas de glucocorticoides (GC) para suprimir la síntesis de andrógenos suprarrenales, lo que puede provocar un tratamiento excesivo (Cushing iatrogénico). La hidrocortisona (HC) es el tratamiento de elección pero se debe utilizar fraccionada durante el día, a diferencia de prednisolona y la dexametasona que son GC de acción prolongada. Existen nuevas formulaciones de HC, incluyendo comprimidos de liberación prolongada e infusiones subcutáneas continuas de HC.
El tratamiento para los pacientes con HSC es un desafío por lo que el objetivo de esta revisión sistemática y meta-análisis es comparar la eficacia de diferentes regímenes de GC en el manejo de la HSC
MÉTODO: Se realizó una búsqueda sistemática en PubMed/Medline y Web of Science de artículos publicados hasta el 25 de febrero de 2019. Se incluyeron estudios que compararon al menos dos tipos diferentes de tratamientos en pacientes con HSC. Se excluyeron otras formas de insuficiencia suprarrenal.
Se utilizó el promedio ± DE o la mediana y el rango intercuartilico (25% a 75%). Los grupos y variables continuas se analizaron con t-test o la Prueba de MannWhitney si la distribución no era normal. Tres grupos se analizaron con ANOVA de una vía, o ANOVA en rangos cuando los valores no se distribuían normalmente. La significacia estadística se definió como p <0.05. Todos los análisis se realizaron utilizando SigmaStat, versión 3.0 para Windows (Systat Software, San Jose, CA)
RESULTADOS: La búsqueda sistemática identificó 617 artículos, finalmente se analizaron 16. La mayoría de los estudios evaluaron el efecto de los esquemas de GC midiendo 17OHP matinal. Otros resultados incluyeron los niveles de testosterona y androstenediona (A4), el IMC y la Densidad mineral ósea (DMO).
- Hidrocortisona vs prednisolona
Doce de los estudios incluidos compararon la terapia con HC y prednisolona. Con respecto a los niveles de 17OHP la mayoría de los estudios no encontraron diferencias significativas entre los grupos de tratamiento . Varios de los estudios evaluaron el impacto de los regímenes de tratamiento con la altura final de los pacientes pero los resultados fueron contradictorios. En un estudio se asoció HC con aumento de valores de los marcadores de riesgo cardiovascular y metabólico en comparación con la prednisolona, incluyendo el IMC, la relación cintura-cadera, la PTGO con medición de insulina, la masa grasa total y la masa grasa del tronco. En dos estudios se demostró que prednisolona se asociaba con tasas más altas de osteoporosis y fracturas.
- Dexametasona vs hidrocortisona y/o prednisona
Nueve de los estudios evaluaron el uso de dexametasona en comparación con hidrocortisona y/o prednisolona encontrando que dexametasona se asociaba con una supresión suprarrenal significativamente mayor. El tratamiento con dexametasona se asoció con una DMO más baja que la hidrocortisona o prednisolona.
- Hidrocortisona vs hidrocortisona de liberación prolongada
Dos estudios compararon comprimidos de hidrocortisona convencionales con HC de liberación prolongada encontrando que los niveles matinales de 17OHP eran significativamente más bajos en el grupo de HC de liberación prolongada vs HC convencional sin embargo son estudios sin grupo control y con bajo número de pacientes por lo que no se puede concluir que la nueva formulación sea más efectiva que la HC tradicional y los datos no se incluyeron en el metaanálisis
- Hidrocortisona en infusión continua subcutánea
Cuatro estudios evaluaron esta forma de administración, 3 de los cuales fueron informes de casos, mientras que el 4to estudio sólo incluyó 8 pacientes. Los cuatro estudios informaron una reducción en los niveles de 17OHP con el tratamiento subcutáneo, sin embargo al igual que con la HC de liberación prolongada el número de pacientes tratados con fue pequeño y los datos no se incluyeron en el metanálisis.
- Hidrocortisona en infusión continua endovenosa
Un estudio de dos pacientes evaluó el uso de hidrocortisona IV durante 24 horas. Los niveles matinales de 17OHP se redujeron en los sujetos tratados con HC IV en comparación con los que recibieron HC oral pero tampoco se pueden utilizar los datos en el metaanálisis al ser tan pocos pacientes.
META-ANÁLISIS
No hubo diferencias significativas en la edad de los sujetos tratados con dexametasona, prednisolona o HC (p =0.102). Los sujetos tratados con dexametasona tuvieron dosis equivalentes de hidrocortisona significativamente más altas en comparación con los tratados con prednisolona o HC [18.4 (15.0 a 24.0) versus 17.8 (15.0 a 18.8) mg / m2 versus 14.3 (12.0 a 16.0) mg / m2; p < 0,001]. Los niveles de 17OHP fueron significativamente más bajos en los sujetos que recibieron dexametasona, en comparación con los que tomaron HC o prednisolona . Los niveles de A4 también fueron significativamente más bajos en individuos que recibieron dexametasona, en comparación con prednisolona o HC . Los sujetos que tomaron dexametasona tuvieron un IMC significativamente más alto que los que tomaron prednisolona o HC (sólo adultos incluidos). DMO utilizado Z score en columna lumbar y cuello femoral fue significativamente más baja en los sujetos tratados con dexametasona en comparación con los tratados con HC o prednisolona .
DISCUSIÓN: Esta es una revisión sistemática y un metanálisis de los distintos regímenes de GC para el tratamiento de la HSC. El manejo de la HSC debe ser con una dosis precisa de GC que permita un equilibrio entre el reemplazo y la supresión hormonal para evitar el síndrome de Cushing iatrogénico y la crisis adrenal. En esta revisión se encontró que regímenes basados en HC o prednisolona tienen beneficios y efectos adversos similares, mientras que un régimen basado en dexametasona es más efectivo en la supresión hormonal en desmedro de la DMO por lo que se debe reservar para casos seleccionados, por ejemplo, pacientes con mala adhrencia al tratamiento. Pacientes tratados con dexametasona recibieron dosis equivalentes de hidrocortisona más altas que los tratados con HC o prednisolona. Estos resultados sugieren que dexametasona no debe ser utilizada como primera opción de tratamiento en HSC y en caso de usarla, se debe considerar una dosis más baja. HC en comprimidos de liberación prolongada así como la HC en infusión SC continua aparecen como opciones bastante prometedoras para el manejo de HSC sin embargo faltan más estudios que demuestren sus beneficios.
Limitaciones de esta revisión: los estudios incluidos fueron heterogéneos, en su mayoría retrospectivos. Incluyeron pacientes de diferentes edades con una metodología bastante diversa y sólo en algunos especificaban las dosis de corticoides utilizadas. Por otra parte, algunos estudios tenía muy pocos pacientes por lo que sus resultados no pudieron incluirse en el análisis
Comentado por:
Dra. Vjerocka Inostroza
Residente de Endocrino Adulto
Universidad de Chile