Efficacy and Safety of Empagliflozin in Renal Transplant Recipients With Posttransplant Diabetes Mellitus.
Halden TAS, Kvitne KE, Midtvedt K, Rajakumar L, Robertsen I, Brox J et al.
Diabetes Care. 2019 Mar 12. pii: dc190093.
http://doi.org/10.2337/dc19-0093
INTRODUCCIÓN: La hiperglicemia posterior al transplante renal es frecuente en los receptores, debido principalmente a las altas dosis de terapia inmunosupresora. Sin embargo, entre el 10-20% de los transplantados, sin antecedente de diabetes, desarrollan hiperglicemia persistente (llamada Diabetes Mellitus Post Transplante, PTDM), la que se asocia a un mayor riesgo cardiovascular. Los inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa 2 (SGLT2) se han convertido en el último tiempo, en el tratamiento de elección en pacientes con DM2 y alto riesgo cardiovascular, disminuyendo la HbA1c, reduciendo la presión arterial y logrando una baja del peso corporal, sin embargo se desconoce su seguridad y eficacia en pacientes con PTDM.
El objetivo del presente estudio, fue el de investigar si la empagliflozina (Inhibidor selectivo de SGLT2) puede utilizarse de manera segura, para el control glicémico, en pacientes receptores de transplante renal que desarrollan Diabetes Mellitus Post Transplante (PTDM).
MATERIAL Y MÉTODOS: Estudio prospectivo, aleatorizado, controlado con placebo y doble ciego. Los pacientes con PTDM fueron definidos como receptores de transplante renal, sin diabetes mellitus previa, que cursan con hiperglicemia persistente durante al menos 1 año luego del transplante, siguiendo los criterios de Diabetes de la ADA. Los pacientes se identificaron según las pruebas de tolerancia a la glucosa oral (PTGO) y/o los valores de HbA1c obtenidos antes y luego de 1 año del transplante renal. Un total de 49 pacientes con PTDM fueron incluidos en el estudio y randomizados para recibir 10 mg de empagliflozina o placebo, una vez al día, durante 24 semanas. Los criterios de inclusión fueron: ≥ 18 años de edad, transplantados ≥ 1 año atrás, función renal estable (< 20% de desviación en la creatinina sérica en los últimos 2 meses) y terapia inmunosupresora estable (durante al menos 3 meses previo a la inclusión). Pacientes con una tasa de filtración glomerular (TFG) estimada < 30 mL/min/1,73 m2 y embarazadas no fueron incluidas en el estudio.
El diseño del estudio incluyó 4 visitas: Al inicio y a las semanas 8, 16 y 24. Al inicio del estudio y en la semana 24, se registró el valor de PTGO, presión arterial, relación cintura-cadera (WHR), medición de la rigidez arterial, DXA (para medir la composición corporal, incluida la grasa visceral) y recolección de orina de 24 hrs. Los datos demográficos como: edad, talla, peso, hábito tabáquico, actividad y fármacos concomitantes, se registraron en los formularios de informe de casos en cada visita. Se informó a los participantes que mantuvieran su dieta y hábitos de ejercicio habituales durante el período del estudio.
La prueba de Shapiro Wilk se utilizó para controlar la distribución normal. Los datos no se distribuyeron normalmente, por lo que se utilizaron pruebas no paramétricas para la evaluación estadística. La prueba de Wilcoxon fue utilizada para comparar datos cuantitativos y la de chi-cuadrado para datos categóricos entre grupos. P ≤ 0,05 fue considerado estadísticamente significativo. Todos los análisis estadísticos se realizaron utilizando R para Windows ( versión 1.1.456).
RESULTADOS: Del total de 49 pacientes incluidos en el estudio, sólo 44 lo completaron ( 2 pacientes del grupo de la Empagliflozina fueron excluídos por infecciones repetidas del tracto urinario y urosepsis y 3 del grupo placebo por retiro del consentimiento, cáncer de colon y porque ya no cumplía criterios de PTDM). El 75% de los participantes recibió tratamiento con uno o más fármacos antidiabéticos ( DPP4, Metformina, sulfonilureas, insulina). La terapia inmunosupresora consistió en tacrolimus (n=35), ciclosporina (n=6) o everolimus (n=2), micofenolato (n=40) y prednisolona (n=43).
La mediana de cambio de HbA1c se redujo significativamente después de 24 semanas de tratamiento con empagliflozina en comparación con placebo -0.2% (-0.6, -0.1) vs. 0.1% (-0.1, 0.4). No hubo diferencias en la glicemia de ayunas (P=0,27) ni en la glicemia a las 2 hrs postcarga (P=1). El tratamiento con empagliflozina indujo una reducción significativa del peso corporal durante el período de estudio en comparación con placebo (P 0.014). El tramiento, sin embargo no cambió el índice cintura-cadera ni el porcentaje de tejido adiposo visceral. Las mediciones de presión arterial de 24 hrs no revelaron diferencias significativas entre el grupo de empagliflozina y placebo. Si bien la tasa de filtración glomerular se redujo significativamente en un inicio luego de 8 semanas de tratamiento con empagliflozina v/s placebo (P 0.05), no hubo diferencias estadísticamente significativas entre los grupos desde la semana 8 a la 24.
En general, la empagliflozina fue bien tolerada, sin eventos adversos graves informados (a excepción de un paciente que fue retirado del estudio debido a urosepsis).
DISCUSIÓN: Este trabajo es el primer estudio aleatorizado, controlado con placebo, sobre terapia con inhibidores de SGLT2 en receptores de transplante renal con PTDM. El control glicémico mejoró significativamente en comparación con placebo (especialmente en pacientes con HbA1c > 8,0%). Además, el tratamiento con empagliflozina se asoció con una reducción concomitante del peso corporal luego de 24 semanas del tratamiento. Los autores sugieren precaución cuando se considera el uso de inhibidores de SGLT2 en pacientes receptores de transplante renal con antecedente de infecciones recurrentes del tracto urinario. Pese a que la empagliflozina reduce la presión arterial en pacientes con DM2, no se pudo demostrar tal efecto en el presente estudio. Ésto podría explicarse porque la HTA en pacientes transplantados tiene mecanismos patogénicos adicionales (por ej: relacionados con la terapia inmunosupresora).
El uso de empagliflozina se asoció a aumento de hemoglobina y hematocrito, lo que sería de particular relevancia para pacientes con PTDM. Se ha especulado que el aumento de hematocrito puede mediar en un metabolismo aeróbico más favorable. Por otro lado, redujo las concentraciones plasmáticas de ácido úrico (lo que también puede tener un impacto positivo en el riesgo cardiovascular). Las limitaciones del estudio incluyen: tamaño de muestra relativamente pequeño y un endpoint primario preespecificado que no fue posible analizar debido a un error técnico. Sin embargo, su principal fuerza es el diseño: prospectivo, aleatorizado, controlado con placebo y doble ciego.
CONCLUSIONES: La empagliflozina mejora el control glicémico en comparación con placebo, con una reducción concomitante del peso corporal, en los receptores de transplante renal con PTDM. El tratamiento fue bien tolerado, aparentemente sin interacciones farmacocinéticas relevantes con la terapia inmunosupresora. Por lo tanto, podría considerarse como una nueva opción de tratamiento para este grupo de pacientes en un futuro (pese a que aún se requieren más estudios al respecto).
Comentado por:
Dr. Esteban Pinto Kaliski
Residente Diabetes de Adultos
Hospital Clínico Universidad de Chile
Diabetes Care. 2019 Mar 12. pii: dc190093.
http://doi.org/10.2337/dc19-0093
INTRODUCCIÓN: La hiperglicemia posterior al transplante renal es frecuente en los receptores, debido principalmente a las altas dosis de terapia inmunosupresora. Sin embargo, entre el 10-20% de los transplantados, sin antecedente de diabetes, desarrollan hiperglicemia persistente (llamada Diabetes Mellitus Post Transplante, PTDM), la que se asocia a un mayor riesgo cardiovascular. Los inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa 2 (SGLT2) se han convertido en el último tiempo, en el tratamiento de elección en pacientes con DM2 y alto riesgo cardiovascular, disminuyendo la HbA1c, reduciendo la presión arterial y logrando una baja del peso corporal, sin embargo se desconoce su seguridad y eficacia en pacientes con PTDM.
El objetivo del presente estudio, fue el de investigar si la empagliflozina (Inhibidor selectivo de SGLT2) puede utilizarse de manera segura, para el control glicémico, en pacientes receptores de transplante renal que desarrollan Diabetes Mellitus Post Transplante (PTDM).
MATERIAL Y MÉTODOS: Estudio prospectivo, aleatorizado, controlado con placebo y doble ciego. Los pacientes con PTDM fueron definidos como receptores de transplante renal, sin diabetes mellitus previa, que cursan con hiperglicemia persistente durante al menos 1 año luego del transplante, siguiendo los criterios de Diabetes de la ADA. Los pacientes se identificaron según las pruebas de tolerancia a la glucosa oral (PTGO) y/o los valores de HbA1c obtenidos antes y luego de 1 año del transplante renal. Un total de 49 pacientes con PTDM fueron incluidos en el estudio y randomizados para recibir 10 mg de empagliflozina o placebo, una vez al día, durante 24 semanas. Los criterios de inclusión fueron: ≥ 18 años de edad, transplantados ≥ 1 año atrás, función renal estable (< 20% de desviación en la creatinina sérica en los últimos 2 meses) y terapia inmunosupresora estable (durante al menos 3 meses previo a la inclusión). Pacientes con una tasa de filtración glomerular (TFG) estimada < 30 mL/min/1,73 m2 y embarazadas no fueron incluidas en el estudio.
El diseño del estudio incluyó 4 visitas: Al inicio y a las semanas 8, 16 y 24. Al inicio del estudio y en la semana 24, se registró el valor de PTGO, presión arterial, relación cintura-cadera (WHR), medición de la rigidez arterial, DXA (para medir la composición corporal, incluida la grasa visceral) y recolección de orina de 24 hrs. Los datos demográficos como: edad, talla, peso, hábito tabáquico, actividad y fármacos concomitantes, se registraron en los formularios de informe de casos en cada visita. Se informó a los participantes que mantuvieran su dieta y hábitos de ejercicio habituales durante el período del estudio.
La prueba de Shapiro Wilk se utilizó para controlar la distribución normal. Los datos no se distribuyeron normalmente, por lo que se utilizaron pruebas no paramétricas para la evaluación estadística. La prueba de Wilcoxon fue utilizada para comparar datos cuantitativos y la de chi-cuadrado para datos categóricos entre grupos. P ≤ 0,05 fue considerado estadísticamente significativo. Todos los análisis estadísticos se realizaron utilizando R para Windows ( versión 1.1.456).
RESULTADOS: Del total de 49 pacientes incluidos en el estudio, sólo 44 lo completaron ( 2 pacientes del grupo de la Empagliflozina fueron excluídos por infecciones repetidas del tracto urinario y urosepsis y 3 del grupo placebo por retiro del consentimiento, cáncer de colon y porque ya no cumplía criterios de PTDM). El 75% de los participantes recibió tratamiento con uno o más fármacos antidiabéticos ( DPP4, Metformina, sulfonilureas, insulina). La terapia inmunosupresora consistió en tacrolimus (n=35), ciclosporina (n=6) o everolimus (n=2), micofenolato (n=40) y prednisolona (n=43).
La mediana de cambio de HbA1c se redujo significativamente después de 24 semanas de tratamiento con empagliflozina en comparación con placebo -0.2% (-0.6, -0.1) vs. 0.1% (-0.1, 0.4). No hubo diferencias en la glicemia de ayunas (P=0,27) ni en la glicemia a las 2 hrs postcarga (P=1). El tratamiento con empagliflozina indujo una reducción significativa del peso corporal durante el período de estudio en comparación con placebo (P 0.014). El tramiento, sin embargo no cambió el índice cintura-cadera ni el porcentaje de tejido adiposo visceral. Las mediciones de presión arterial de 24 hrs no revelaron diferencias significativas entre el grupo de empagliflozina y placebo. Si bien la tasa de filtración glomerular se redujo significativamente en un inicio luego de 8 semanas de tratamiento con empagliflozina v/s placebo (P 0.05), no hubo diferencias estadísticamente significativas entre los grupos desde la semana 8 a la 24.
En general, la empagliflozina fue bien tolerada, sin eventos adversos graves informados (a excepción de un paciente que fue retirado del estudio debido a urosepsis).
DISCUSIÓN: Este trabajo es el primer estudio aleatorizado, controlado con placebo, sobre terapia con inhibidores de SGLT2 en receptores de transplante renal con PTDM. El control glicémico mejoró significativamente en comparación con placebo (especialmente en pacientes con HbA1c > 8,0%). Además, el tratamiento con empagliflozina se asoció con una reducción concomitante del peso corporal luego de 24 semanas del tratamiento. Los autores sugieren precaución cuando se considera el uso de inhibidores de SGLT2 en pacientes receptores de transplante renal con antecedente de infecciones recurrentes del tracto urinario. Pese a que la empagliflozina reduce la presión arterial en pacientes con DM2, no se pudo demostrar tal efecto en el presente estudio. Ésto podría explicarse porque la HTA en pacientes transplantados tiene mecanismos patogénicos adicionales (por ej: relacionados con la terapia inmunosupresora).
El uso de empagliflozina se asoció a aumento de hemoglobina y hematocrito, lo que sería de particular relevancia para pacientes con PTDM. Se ha especulado que el aumento de hematocrito puede mediar en un metabolismo aeróbico más favorable. Por otro lado, redujo las concentraciones plasmáticas de ácido úrico (lo que también puede tener un impacto positivo en el riesgo cardiovascular). Las limitaciones del estudio incluyen: tamaño de muestra relativamente pequeño y un endpoint primario preespecificado que no fue posible analizar debido a un error técnico. Sin embargo, su principal fuerza es el diseño: prospectivo, aleatorizado, controlado con placebo y doble ciego.
CONCLUSIONES: La empagliflozina mejora el control glicémico en comparación con placebo, con una reducción concomitante del peso corporal, en los receptores de transplante renal con PTDM. El tratamiento fue bien tolerado, aparentemente sin interacciones farmacocinéticas relevantes con la terapia inmunosupresora. Por lo tanto, podría considerarse como una nueva opción de tratamiento para este grupo de pacientes en un futuro (pese a que aún se requieren más estudios al respecto).
Comentado por:
Dr. Esteban Pinto Kaliski
Residente Diabetes de Adultos
Hospital Clínico Universidad de Chile