Continuous Subcutaneous Recombinant Parathyroid Hormone (1–34) Infusion in the Management of Childhood Hypoparathyroidism Associated with Malabsorption
Saraff V, Rothenbuhler A, Högler W, Linglart A.
Horm Res Paediatr. 2018;89(4):271-277.
http://doi.org/10.1159/000479867
INTRODUCCIÓN: El hipoparatiroidismo puede ser causado por alteraciones en los genes responsables del desarrollo de las glándulas paratiroides, de su función, o por destrucción autoinmune. Ello lleva a niveles bajos o inapropiadamente normales de parathormona (PTH), que a su vez pueden ser causa de hipocalcemia. A diferencia de lo que sucede con otras deficiencias hormonales, en esta patología no se suele realizar tratamiento de reemplazo hormonal en forma rutinaria. Hasta ahora el manejo se realiza con suplementos de calcio y análogos de vitamina D. El tener además asociado problemas de absorción intestinal dificultan aún más la compensación de esta patología, ya que dosis elevadas de calcio y/o calcitriol pueden provocar diarrea y exacerbar así la malabsorción. Desde el año 2008 comenzaron las primeras publicaciones en niños respecto de PTH recombinante subcutánea. La mayoría de las indicaciones son en el contexto de mutaciones activantes del sensor de calcio (CaSR) y de compromiso poliglandular autoinmune (APECED).
En esta publicación se presenta una serie de 4 casos de pacientes pediátricos con hipoparatiroidismo asociado a malabsorción intestinal, que desarrollaron hipocalcemias refractarias a terapia convencional.
MÉTODOS: Los reportes provienen de dos centros (Birmingham y Paris).
El primer paciente presentó falla hepática a temprana edad recibiendo transplante de hígado a los 2 años de vida, evoluciona con linfangiectasia intestinal difusa sin posibilidad de resolución quirúrgica, presentando malabsorción intestinal severa. Los otros tres pacientes presentaron síndrome poliglandular autoinmune (APECED), con compromiso paratiroideo y suprarrenal. Destaca que los pacientes 3 y 4 son hermanos, ambos siendo diagnosticados luego de crisis convulsivas secundarias a hipocalcemia.
Los cuatro pacientes usaron infusión continua subcutánea de teriparatide (PTH recombinante humana [rhPTH 1-34]) mediante microinfusor Medtronic, con cánulas insertadas a nivel adominal o lumbar, y con cambios de cánula y set de infusión cada 72 hrs. Se programaron tasas de infusión basales, y se instruyó a familiares a aumentar dosis (10-20%) o administrar bolos en caso de enfermedades intercurrentes.
RESULTADOS: La calcemia se normalizó en los 4 pacientes dentro de las primeras 36-48 horas de infusión. Similar estabilidad se alcanzó en los niveles de fósforo. Además, todos pudieron suspender aporte de calcitriol.
Uno de los principales factores que se utilizaron para titular las dosis de teriparatide fue el índice Calciuria/Creatininuria. Solamente en el paciente 2, se apreció nefrocalcinosis durante el primer año de tratamiento, que no progresó en los controles posteriores. El resto de los pacientes presentó ecografías renales normales a lo largo de su seguimiento. Las pruebas de función renal permanecieron normales en todos los pacientes.
Hubo episodios intermitentes de hipocalcemia sintomática, generalmente asociados a disfunción de cánulas, aporte insuficiente de calcio o vitamina D, o a aumento transitorios de los requerimientos por cuadros intercurrentes o “estirón” puberal. De todas formas, el número de ingresos hospitalarios asociados a episodios de hipocalcemia se redujo en forma significativa.
Se realizó densitometría ósea a los pacientes entre el primer y segundo año de terapia, sin evidenciarse signos de osteopenia. Los z-score de la última densidad mineral ósea de columna fueron +2,1, -0,5, +1,5 y +1,0 respectivamente.
En general los pacientes evolucionaron en forma favorable, y hasta el momento de la publicación mantenían la terapia subcutánea continua, manifestando su preferencia de este tratamiento por sobre el convencional. Los autores no reportan complicaciones locales con la inserción de cánulas. El paciente 4 falleció a los 19 años debido a shock séptico secundario a absceso dental.
DISCUSIÓN: El hipoparatiroidismo primario es una patología de manejo difícil, que habitualmente requiere dosis elevadas de calcio y análogos de vitamina D. Ello no siempre es bien tolerado, y si la biodisponibilidad de la terapia oral se encuentra impedida por comorbilidad de tipo gastrointestinal, los resultados terapéuticos en general son malos. Los cuatro casos presentados tenían en común la aparición de malabsorción intestinal, diagnosticada por clínica de diarrea recurrente e insuficiente ganancia de peso. Ello además fue confirmado mediante niveles elevados de calprotectina y disminuidos de elastasa fecal. Los niveles plasmáticos frecuentemente insuficientes de 25-OH-Vitamina D, a pesar del tratamiento oral, hicieron necesario administración de cargas intramusculares periódicas. Es en este escenario particularmente adverso en que se planteó la administración continua de teriparatide. Su uso en población pediátrica aún no está consensuado, y es una terapia muy costosa. Es por eso que se realizó comité multidisciplinario antes de definir el inicio de esta modalidad en los distintos centros, con el consentimiento de los padres. No debe considerarse como opción terapéutica de primera línea, ya que hacen falta estudios más profundos para analizar su efectividad y seguridad a largo plazo. Existe el riesgo teórico de osteosarcoma con el uso de PTH recombinante, pero ello fue observado sólo en ratas, y no en otros animales. De todas formas se recomienda uso cauteloso y previamente informado del medicamento. Los autores recomiendan además monitoreo estricto de los niveles de calciuria para evitar sobredosificación, además de estudio de densidad mineral ósea en forma bianual.
Finalmente concluyen que dado el costo y la ausencia de evidencia sobre los efectos a largo plazo de la terapia, ésta debe reservarse para los casos que no respondan al tratamiento convencional.
Comentado por:
Dr. Tomás Muñoz Perez
Residente Endocrinología Pediátrica
IDIMI, Universidad de Chile
Horm Res Paediatr. 2018;89(4):271-277.
http://doi.org/10.1159/000479867
INTRODUCCIÓN: El hipoparatiroidismo puede ser causado por alteraciones en los genes responsables del desarrollo de las glándulas paratiroides, de su función, o por destrucción autoinmune. Ello lleva a niveles bajos o inapropiadamente normales de parathormona (PTH), que a su vez pueden ser causa de hipocalcemia. A diferencia de lo que sucede con otras deficiencias hormonales, en esta patología no se suele realizar tratamiento de reemplazo hormonal en forma rutinaria. Hasta ahora el manejo se realiza con suplementos de calcio y análogos de vitamina D. El tener además asociado problemas de absorción intestinal dificultan aún más la compensación de esta patología, ya que dosis elevadas de calcio y/o calcitriol pueden provocar diarrea y exacerbar así la malabsorción. Desde el año 2008 comenzaron las primeras publicaciones en niños respecto de PTH recombinante subcutánea. La mayoría de las indicaciones son en el contexto de mutaciones activantes del sensor de calcio (CaSR) y de compromiso poliglandular autoinmune (APECED).
En esta publicación se presenta una serie de 4 casos de pacientes pediátricos con hipoparatiroidismo asociado a malabsorción intestinal, que desarrollaron hipocalcemias refractarias a terapia convencional.
MÉTODOS: Los reportes provienen de dos centros (Birmingham y Paris).
El primer paciente presentó falla hepática a temprana edad recibiendo transplante de hígado a los 2 años de vida, evoluciona con linfangiectasia intestinal difusa sin posibilidad de resolución quirúrgica, presentando malabsorción intestinal severa. Los otros tres pacientes presentaron síndrome poliglandular autoinmune (APECED), con compromiso paratiroideo y suprarrenal. Destaca que los pacientes 3 y 4 son hermanos, ambos siendo diagnosticados luego de crisis convulsivas secundarias a hipocalcemia.
Los cuatro pacientes usaron infusión continua subcutánea de teriparatide (PTH recombinante humana [rhPTH 1-34]) mediante microinfusor Medtronic, con cánulas insertadas a nivel adominal o lumbar, y con cambios de cánula y set de infusión cada 72 hrs. Se programaron tasas de infusión basales, y se instruyó a familiares a aumentar dosis (10-20%) o administrar bolos en caso de enfermedades intercurrentes.
RESULTADOS: La calcemia se normalizó en los 4 pacientes dentro de las primeras 36-48 horas de infusión. Similar estabilidad se alcanzó en los niveles de fósforo. Además, todos pudieron suspender aporte de calcitriol.
Uno de los principales factores que se utilizaron para titular las dosis de teriparatide fue el índice Calciuria/Creatininuria. Solamente en el paciente 2, se apreció nefrocalcinosis durante el primer año de tratamiento, que no progresó en los controles posteriores. El resto de los pacientes presentó ecografías renales normales a lo largo de su seguimiento. Las pruebas de función renal permanecieron normales en todos los pacientes.
Hubo episodios intermitentes de hipocalcemia sintomática, generalmente asociados a disfunción de cánulas, aporte insuficiente de calcio o vitamina D, o a aumento transitorios de los requerimientos por cuadros intercurrentes o “estirón” puberal. De todas formas, el número de ingresos hospitalarios asociados a episodios de hipocalcemia se redujo en forma significativa.
Se realizó densitometría ósea a los pacientes entre el primer y segundo año de terapia, sin evidenciarse signos de osteopenia. Los z-score de la última densidad mineral ósea de columna fueron +2,1, -0,5, +1,5 y +1,0 respectivamente.
En general los pacientes evolucionaron en forma favorable, y hasta el momento de la publicación mantenían la terapia subcutánea continua, manifestando su preferencia de este tratamiento por sobre el convencional. Los autores no reportan complicaciones locales con la inserción de cánulas. El paciente 4 falleció a los 19 años debido a shock séptico secundario a absceso dental.
DISCUSIÓN: El hipoparatiroidismo primario es una patología de manejo difícil, que habitualmente requiere dosis elevadas de calcio y análogos de vitamina D. Ello no siempre es bien tolerado, y si la biodisponibilidad de la terapia oral se encuentra impedida por comorbilidad de tipo gastrointestinal, los resultados terapéuticos en general son malos. Los cuatro casos presentados tenían en común la aparición de malabsorción intestinal, diagnosticada por clínica de diarrea recurrente e insuficiente ganancia de peso. Ello además fue confirmado mediante niveles elevados de calprotectina y disminuidos de elastasa fecal. Los niveles plasmáticos frecuentemente insuficientes de 25-OH-Vitamina D, a pesar del tratamiento oral, hicieron necesario administración de cargas intramusculares periódicas. Es en este escenario particularmente adverso en que se planteó la administración continua de teriparatide. Su uso en población pediátrica aún no está consensuado, y es una terapia muy costosa. Es por eso que se realizó comité multidisciplinario antes de definir el inicio de esta modalidad en los distintos centros, con el consentimiento de los padres. No debe considerarse como opción terapéutica de primera línea, ya que hacen falta estudios más profundos para analizar su efectividad y seguridad a largo plazo. Existe el riesgo teórico de osteosarcoma con el uso de PTH recombinante, pero ello fue observado sólo en ratas, y no en otros animales. De todas formas se recomienda uso cauteloso y previamente informado del medicamento. Los autores recomiendan además monitoreo estricto de los niveles de calciuria para evitar sobredosificación, además de estudio de densidad mineral ósea en forma bianual.
Finalmente concluyen que dado el costo y la ausencia de evidencia sobre los efectos a largo plazo de la terapia, ésta debe reservarse para los casos que no respondan al tratamiento convencional.
Comentado por:
Dr. Tomás Muñoz Perez
Residente Endocrinología Pediátrica
IDIMI, Universidad de Chile