C-Type Natriuretic Peptide Analogue Therapy in Children with Achondroplasia.
Savarirayan R, Irving M, Bacino CA, Bostwick B, Charrow J, et al.
N Engl J Med. 2019 Jul 4;381(1):25-35.
http://doi.org/10.1056/NEJMoa1813446
INTRODUCCIÓN: La acondroplasia es un trastorno genético causada por mutación autosómica dominante del receptor 3 factor crecimiento fibroblastico (FGFR3). Conduce a una alteración en la proliferación y diferenciación de los condrocitos y a una alteracion en síntesis de la matriz extracelular en el cartílago de crecimiento. Péptido natriurético tipo C (PNC), codificado por NPPC, y su receptor, el receptor 2 péptido natriurético (NPR2), son potentes estimuladores de la osificacion endocondral. Reducción de la expresión Nppc o Npr2, o la falta del mismo, en ratones da como resultado un dwarfismo severo debido a una osificación endocondral deficiente. Por el contrario, la sobreexpresión de Nppc en ratones y de NPPC en modelos de enfermedad humana se caracteriza por la sobreproducción de péptido natriurético endógeno de tipo C, resultando en sobrecrecimiento esquelético sostenido.
Infusión intravenosa continua de PNC restaura el crecimiento del hueso en ratones con acondroplasia e incrementa el crecimiento de huesos largos en monos, estos hallazgos apoyan el potencial del péptido natriurético tipo C como terapia para la acondroplasia. La vosoritida es un análogo biológico del péptido natriurético tipo C, un potente estimulador de la osificación endocondral.
El objetivo principal de este estudio eran evaluar perfil seguridad y efectos adversos asociados al medicamento, para iniciar fase 3 posteriormente. Por otra parte evaluar efecto vosoritida en la velocidad crecimiento y proporcionalidad de segmentos.
METODOS: En un estudio multinacional de fase 2, de búsqueda de dosis y estudio de extensión, se evaluó el perfil de seguridad y efectos secundarios de vosoritida en niños (de 5 a 14 años de edad) con acondroplasia. Un total de 35 niños se inscribieron en cuatro cohortes secuenciales para recibir vosoritida a una dosis subcutánea una vez al día de 2.5 μg por kilogramo de peso corporal (8 pacientes en la cohorte 1), 7.5 μg por kilogramo (8 pacientes en la cohorte 2), 15.0 μg por kilogramo (10 pacientes en la cohorte 3), o 30.0 μg por kilogramo (9 pacientes en la cohorte 4). Después de 6 meses, la dosis en la cohorte 1 se incrementó a 7.5 μg por kilogramo y luego a 15.0 μg por kilogramo, y en la cohorte 2, la dosis se incrementó a 15.0 μg por kilogramo; los pacientes en las cohortes 3 y 4 continuaron recibiendo sus dosis iniciales. En la primera parte del estudio 30 pacientes finalizaron seguimiento, por lo que fueron incluidos en la extensión del estudio con una duración del seguimiento de 42 meses.
RESULTADOS: Durante el período de tratamiento en los estudios de búsqueda de dosis y en la extensión, ocurrieron eventos adversos en 35 de 35 pacientes (100%), eventos adversos severos en 4 de 35 pacientes (11%): apnea obstructiva del sueño grado 3 incluida,
hipertrofia amigdalina grado 1, quiste tirogloso de grado 3, y siringe grado 3. Por otra parte el efecto adverso más frecuente fue eritema en sitio inyección. La terapia se suspendió en 6 pacientes (en 1 debido a un evento adverso).
Durante los primeros 6 meses de tratamiento, se observó un aumento en la velocidad de crecimiento en la cohorte 2 (1.28 cm por año; 95% CI 0.07 a 2.48), cohorte 3 (2.01 cm por año; 95% CI 0.58 a 3.44), cohorte 4 (2.08 cm por año; 95% CI 0.30 a 3.87) pero no en la cohorte 1 (−0.37 cm por año; 95% CI −1.84 a 1.10). Posteriormente la velocidad de crecimiento anual aumentó desde línea de base en todas las cohortes durante cada 12 meses intervalo, de 1.10 a 2.34 cm por año por hasta 42 meses. Se mantuvo proporcionalidad de los segmentos corporales.
CONCLUSIONES: En los niños con acondroplasia, la administración subcutánea de vosoritida una vez al día se asoció con un perfil de efectos secundarios generalmente leves. El tratamiento resultó en un aumento sostenido en la velocidad de crecimiento anual por hasta 42 meses.
Comentado por:
Dra. Beatriz Ríos R
Residente Endocrinología Pediátrica
Pontificia Universidad Católica de Chile
N Engl J Med. 2019 Jul 4;381(1):25-35.
http://doi.org/10.1056/NEJMoa1813446
INTRODUCCIÓN: La acondroplasia es un trastorno genético causada por mutación autosómica dominante del receptor 3 factor crecimiento fibroblastico (FGFR3). Conduce a una alteración en la proliferación y diferenciación de los condrocitos y a una alteracion en síntesis de la matriz extracelular en el cartílago de crecimiento. Péptido natriurético tipo C (PNC), codificado por NPPC, y su receptor, el receptor 2 péptido natriurético (NPR2), son potentes estimuladores de la osificacion endocondral. Reducción de la expresión Nppc o Npr2, o la falta del mismo, en ratones da como resultado un dwarfismo severo debido a una osificación endocondral deficiente. Por el contrario, la sobreexpresión de Nppc en ratones y de NPPC en modelos de enfermedad humana se caracteriza por la sobreproducción de péptido natriurético endógeno de tipo C, resultando en sobrecrecimiento esquelético sostenido.
Infusión intravenosa continua de PNC restaura el crecimiento del hueso en ratones con acondroplasia e incrementa el crecimiento de huesos largos en monos, estos hallazgos apoyan el potencial del péptido natriurético tipo C como terapia para la acondroplasia. La vosoritida es un análogo biológico del péptido natriurético tipo C, un potente estimulador de la osificación endocondral.
El objetivo principal de este estudio eran evaluar perfil seguridad y efectos adversos asociados al medicamento, para iniciar fase 3 posteriormente. Por otra parte evaluar efecto vosoritida en la velocidad crecimiento y proporcionalidad de segmentos.
METODOS: En un estudio multinacional de fase 2, de búsqueda de dosis y estudio de extensión, se evaluó el perfil de seguridad y efectos secundarios de vosoritida en niños (de 5 a 14 años de edad) con acondroplasia. Un total de 35 niños se inscribieron en cuatro cohortes secuenciales para recibir vosoritida a una dosis subcutánea una vez al día de 2.5 μg por kilogramo de peso corporal (8 pacientes en la cohorte 1), 7.5 μg por kilogramo (8 pacientes en la cohorte 2), 15.0 μg por kilogramo (10 pacientes en la cohorte 3), o 30.0 μg por kilogramo (9 pacientes en la cohorte 4). Después de 6 meses, la dosis en la cohorte 1 se incrementó a 7.5 μg por kilogramo y luego a 15.0 μg por kilogramo, y en la cohorte 2, la dosis se incrementó a 15.0 μg por kilogramo; los pacientes en las cohortes 3 y 4 continuaron recibiendo sus dosis iniciales. En la primera parte del estudio 30 pacientes finalizaron seguimiento, por lo que fueron incluidos en la extensión del estudio con una duración del seguimiento de 42 meses.
RESULTADOS: Durante el período de tratamiento en los estudios de búsqueda de dosis y en la extensión, ocurrieron eventos adversos en 35 de 35 pacientes (100%), eventos adversos severos en 4 de 35 pacientes (11%): apnea obstructiva del sueño grado 3 incluida,
hipertrofia amigdalina grado 1, quiste tirogloso de grado 3, y siringe grado 3. Por otra parte el efecto adverso más frecuente fue eritema en sitio inyección. La terapia se suspendió en 6 pacientes (en 1 debido a un evento adverso).
Durante los primeros 6 meses de tratamiento, se observó un aumento en la velocidad de crecimiento en la cohorte 2 (1.28 cm por año; 95% CI 0.07 a 2.48), cohorte 3 (2.01 cm por año; 95% CI 0.58 a 3.44), cohorte 4 (2.08 cm por año; 95% CI 0.30 a 3.87) pero no en la cohorte 1 (−0.37 cm por año; 95% CI −1.84 a 1.10). Posteriormente la velocidad de crecimiento anual aumentó desde línea de base en todas las cohortes durante cada 12 meses intervalo, de 1.10 a 2.34 cm por año por hasta 42 meses. Se mantuvo proporcionalidad de los segmentos corporales.
CONCLUSIONES: En los niños con acondroplasia, la administración subcutánea de vosoritida una vez al día se asoció con un perfil de efectos secundarios generalmente leves. El tratamiento resultó en un aumento sostenido en la velocidad de crecimiento anual por hasta 42 meses.
Comentado por:
Dra. Beatriz Ríos R
Residente Endocrinología Pediátrica
Pontificia Universidad Católica de Chile