Levothyroxine in Women with Thyroid Peroxidase Antibodies before Conception
Rima K. Dhillon‐Smith, M.B., Lee J. Middleton, Kirandeep K. Sunner, Versha Cheed, Krys Baker, Samantha Farrell‐Carver, Ruth Bender‐Atik, Rina Agrawal, Kalsang Bhatia et al.
N Engl J Med Abril 4, 2019
DOI: 10.1056/NEJMoa1812537
INTRODUCCIÓN: Los abortos espontáneos ocurren en 1 de cada 5 mujeres que conciben, es una de las complicaciones más frecuentes del embarazo. La prematurez a su vez, ocurre en el 7% de los nacidos vivos, es la causa más importante de muerte y complicaciones neonatales. Ambos afectan el bienestar físico y psicológico de los futuros padres, tienen además costos importantes para las pacientes y las instituciones de salud. Hay evidencia que apoya que la presencia de anticuerpos antiTPO (Ac ATPO) presentan outcomes adversos en el embarazo, como aborto espontáneo y embarazos de pretérmino. El uso de Levotiroxina (LT-4) podría disminuir este riesgo, según lo visto en algunos trabajos. La evidencia actualmente es no concluyente. Se diseñó un estudio multicéntrico, randomizado, placebo, el trial TABLET (Thyroid Antibodies and Levothyroxine) para investigar si el uso de levotiroxina aumenta las tasas de recién nacido (RN) vivos, luego de 34 semanas de gestación en mujeres eutiroideas con antiTPO positivos.
MÉTODO: Fueron reclutadas de 49 hospitales en el Reino Unido. Inicialmente se quería reclutar pacientes con uno o más abortos, pero debido a una prevalencia menor a lo esperada de los Ac ATPO durante los primeros 6 meses, se expandió el reclutamiento a mujeres con tratamiento por infertilidad. Fueron elegibles: mujeres de 16 – 40 años, con historia de abortos o infertilidad, con intento de concebir durante 12 meses (natural o asistido). Los criterios de exclusión fue: pacientes con tratamiento para patología tiroidea, enfermedad cardíaca o con uso de amiodarona o litio. Se inició una fase de screening: se midió Ac ATPO, función tiroidea; definiendo eutiroidismo con una TSH 0.44 a 3.63 mIU, T4L 10.0 a 21.0 pmol/L, lo que cubre el segundo y tercer cuartil de todos los ensayos aceptados. Mujeres con función tiroidea normal y Ac ATPO fueron invitadas a ser parte del ensayo. Las participantes fueron asignadas 1:1 para recibir cápsulas orales con 50 μg de levotiroxina o placebo, estudio fue doble ciego y randomizado. El tratamiento fue iniciado previo a la concepción y se continuó hasta el fin del embarazo. Luego de la randomización las mujeres fueron evaluadas por un año, se les dio la instrucción de contactar su equipo médico en cuanto tuvieran un test de embarazo positivo y durante este año se les controlaba cada 3 meses para evaluar función tiroidea, reportar eventos adversos y obtener más fármacos. Una vez embarazadas, las mujeres asistieron a 3 visitas durante el embarazo, resultados de laboratorio fuera de los límites descritos como eutiroidismo, fueron evaluadas por los tratantes y se retiraron del ensayo. El outcome primario fue el porcentaje de mujeres que fueron randomizadas y tuvieron un RN vivo luego de al menos 34 semanas de gestación. Como outcomes secundarios se evaluó la evolución del embarazo, abortos, óbitos, término del embarazo, complicaciones neonatales y maternas.
RESULTADOS: Un total de 19,556 mujeres fueron sometidas para detectar Ac ATPO y función tiroidea entre diciembre 2011 y enero 2016, 1420 fueron elegibles para enrolar, 952 consintieron participación y se randomizaron: 476 para LT4 y 476 para placebo. Seguimiento para el outcome primario fue 98.7% (940 de 952), se embarazaron 266 pacientes en grupo LT-4 (56.6%) y 274 de 470 en grupo placebo (58.3%). Entre todas las mujeres que fueron randomizadas, la tasa de RN vivos de al menos 34 semanas de gestación fue: 37.4% (176/470) en el grupo levotiroxina y 37.9% (178/470) en el placebo, con un RR 0.97; 95% IC 0.83 a 1.14; P = 0.74. Riesgo absoluto 0.4 (95% CI, −6.6 a 5.8). No hubo diferencias entre grupos al realizar el análisis de sensibilidad, asumiendo que todas las pacientes que que se retiraron del ensayo o se perdieron durante el seguimiento no tuvieron un RN vivo mayor a 34 semanas. No hubo diferencias entre grupos respecto a los outcomes secundarios. Las distribuciones de la edad gestacional al momento del parto fueron similares en ambos grupos y tampoco hubo diferencias significativas en la incidencia de complicaciones maternas o neonatales. Como era esperado, las concentraciones de TSH fueron más bajas y las concentraciones de T4 fueron más altas en el grupo levotiroxina. El porcentaje de mujeres que discontinuaron por función tiroidea alterada fueron similares en ambos grupos (9.8% vrs 9.6%), la adherencia reportada fue de 81% a 94%. Los efectos adversos importantes fueron presentados en 5.9% en el grupo LT-4 (3.8%) en placebo (P = 0.14).
DISCUSIÓN: En este estudio multicéntrico, randomizado, controlado con placebo, el uso de LT-4 iniciado previo a concepción y continuado durante el embarazo no resultó en aumento de nacidos vivos de al menos 34 semanas de gestación, en pacientes eutiroideas con Ac ATPO positivo. No hubo tampoco efecto significativo en otros outcomes en embarazo ni neonatales, incluyendo la incidencia de aborto o parto de pretérmino. Este ensayo es más grande que estudios previos, multicéntrico y distintas poblaciones que permiten generalizar los hallazgos. Una limitación fue que se utilizó una dosis de 50μg en forma fija, es posible que necesite ajustes según características de paciente (peso, niveles de Ac ATPO, TSH). Los límites utilizados en las hormonas tiroideas fueron los considerados como seguros durante el embarazo. Aunque las pacientes con LT-4 presentaron menor TSH y mayor T4L, esto no tuvo diferencias en los outcomes evaluados. Otra limitación potencial es el uso de distintos ensayos para medición de Ac ATPO, pero los laboratorios en el estudio tienen concordancia de un 99% y no se identificó un umbral de positividad para Ac ATPO. El incluir mujeres con infertilidad resultó además probablemente en menor cantidad de RN.
CONCLUSIONES: Este ensayo no mostró diferencias significativas en la tasa de nacidos vivos luego de 34 semanas, con el uso de 50 μg de levotiroxina iniciados antes de la concepción y durante el embarazo en mujeres eutiroideas con Ac ATPO positivos.
Comentado por:
Dra. Daniela Ávila O.
Residente Endocrinología Adulto
Hospital Clínico Universidad de Chile.
N Engl J Med Abril 4, 2019
DOI: 10.1056/NEJMoa1812537
INTRODUCCIÓN: Los abortos espontáneos ocurren en 1 de cada 5 mujeres que conciben, es una de las complicaciones más frecuentes del embarazo. La prematurez a su vez, ocurre en el 7% de los nacidos vivos, es la causa más importante de muerte y complicaciones neonatales. Ambos afectan el bienestar físico y psicológico de los futuros padres, tienen además costos importantes para las pacientes y las instituciones de salud. Hay evidencia que apoya que la presencia de anticuerpos antiTPO (Ac ATPO) presentan outcomes adversos en el embarazo, como aborto espontáneo y embarazos de pretérmino. El uso de Levotiroxina (LT-4) podría disminuir este riesgo, según lo visto en algunos trabajos. La evidencia actualmente es no concluyente. Se diseñó un estudio multicéntrico, randomizado, placebo, el trial TABLET (Thyroid Antibodies and Levothyroxine) para investigar si el uso de levotiroxina aumenta las tasas de recién nacido (RN) vivos, luego de 34 semanas de gestación en mujeres eutiroideas con antiTPO positivos.
MÉTODO: Fueron reclutadas de 49 hospitales en el Reino Unido. Inicialmente se quería reclutar pacientes con uno o más abortos, pero debido a una prevalencia menor a lo esperada de los Ac ATPO durante los primeros 6 meses, se expandió el reclutamiento a mujeres con tratamiento por infertilidad. Fueron elegibles: mujeres de 16 – 40 años, con historia de abortos o infertilidad, con intento de concebir durante 12 meses (natural o asistido). Los criterios de exclusión fue: pacientes con tratamiento para patología tiroidea, enfermedad cardíaca o con uso de amiodarona o litio. Se inició una fase de screening: se midió Ac ATPO, función tiroidea; definiendo eutiroidismo con una TSH 0.44 a 3.63 mIU, T4L 10.0 a 21.0 pmol/L, lo que cubre el segundo y tercer cuartil de todos los ensayos aceptados. Mujeres con función tiroidea normal y Ac ATPO fueron invitadas a ser parte del ensayo. Las participantes fueron asignadas 1:1 para recibir cápsulas orales con 50 μg de levotiroxina o placebo, estudio fue doble ciego y randomizado. El tratamiento fue iniciado previo a la concepción y se continuó hasta el fin del embarazo. Luego de la randomización las mujeres fueron evaluadas por un año, se les dio la instrucción de contactar su equipo médico en cuanto tuvieran un test de embarazo positivo y durante este año se les controlaba cada 3 meses para evaluar función tiroidea, reportar eventos adversos y obtener más fármacos. Una vez embarazadas, las mujeres asistieron a 3 visitas durante el embarazo, resultados de laboratorio fuera de los límites descritos como eutiroidismo, fueron evaluadas por los tratantes y se retiraron del ensayo. El outcome primario fue el porcentaje de mujeres que fueron randomizadas y tuvieron un RN vivo luego de al menos 34 semanas de gestación. Como outcomes secundarios se evaluó la evolución del embarazo, abortos, óbitos, término del embarazo, complicaciones neonatales y maternas.
RESULTADOS: Un total de 19,556 mujeres fueron sometidas para detectar Ac ATPO y función tiroidea entre diciembre 2011 y enero 2016, 1420 fueron elegibles para enrolar, 952 consintieron participación y se randomizaron: 476 para LT4 y 476 para placebo. Seguimiento para el outcome primario fue 98.7% (940 de 952), se embarazaron 266 pacientes en grupo LT-4 (56.6%) y 274 de 470 en grupo placebo (58.3%). Entre todas las mujeres que fueron randomizadas, la tasa de RN vivos de al menos 34 semanas de gestación fue: 37.4% (176/470) en el grupo levotiroxina y 37.9% (178/470) en el placebo, con un RR 0.97; 95% IC 0.83 a 1.14; P = 0.74. Riesgo absoluto 0.4 (95% CI, −6.6 a 5.8). No hubo diferencias entre grupos al realizar el análisis de sensibilidad, asumiendo que todas las pacientes que que se retiraron del ensayo o se perdieron durante el seguimiento no tuvieron un RN vivo mayor a 34 semanas. No hubo diferencias entre grupos respecto a los outcomes secundarios. Las distribuciones de la edad gestacional al momento del parto fueron similares en ambos grupos y tampoco hubo diferencias significativas en la incidencia de complicaciones maternas o neonatales. Como era esperado, las concentraciones de TSH fueron más bajas y las concentraciones de T4 fueron más altas en el grupo levotiroxina. El porcentaje de mujeres que discontinuaron por función tiroidea alterada fueron similares en ambos grupos (9.8% vrs 9.6%), la adherencia reportada fue de 81% a 94%. Los efectos adversos importantes fueron presentados en 5.9% en el grupo LT-4 (3.8%) en placebo (P = 0.14).
DISCUSIÓN: En este estudio multicéntrico, randomizado, controlado con placebo, el uso de LT-4 iniciado previo a concepción y continuado durante el embarazo no resultó en aumento de nacidos vivos de al menos 34 semanas de gestación, en pacientes eutiroideas con Ac ATPO positivo. No hubo tampoco efecto significativo en otros outcomes en embarazo ni neonatales, incluyendo la incidencia de aborto o parto de pretérmino. Este ensayo es más grande que estudios previos, multicéntrico y distintas poblaciones que permiten generalizar los hallazgos. Una limitación fue que se utilizó una dosis de 50μg en forma fija, es posible que necesite ajustes según características de paciente (peso, niveles de Ac ATPO, TSH). Los límites utilizados en las hormonas tiroideas fueron los considerados como seguros durante el embarazo. Aunque las pacientes con LT-4 presentaron menor TSH y mayor T4L, esto no tuvo diferencias en los outcomes evaluados. Otra limitación potencial es el uso de distintos ensayos para medición de Ac ATPO, pero los laboratorios en el estudio tienen concordancia de un 99% y no se identificó un umbral de positividad para Ac ATPO. El incluir mujeres con infertilidad resultó además probablemente en menor cantidad de RN.
CONCLUSIONES: Este ensayo no mostró diferencias significativas en la tasa de nacidos vivos luego de 34 semanas, con el uso de 50 μg de levotiroxina iniciados antes de la concepción y durante el embarazo en mujeres eutiroideas con Ac ATPO positivos.
Comentado por:
Dra. Daniela Ávila O.
Residente Endocrinología Adulto
Hospital Clínico Universidad de Chile.