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Los agonistas de GLP1 (aGLP1) son moléculas utilizadas para el tratamiento farmacológico de la Diabetes Mellitus tipo 2 (DM2) y algunos de sus exponentes están autorizados para el tratamiento farmacológico de la obesidad.

En el caso del tratamiento de la DM2, su uso está especialmente indicado en pacientes de alto riesgo cardiovascular y con antecedentes de enfermedad cardiovascular ateromatosa establecida, debido a su ya comprobada eficacia en disminuir esos riesgos.

Actualmente, los aGLP1 disponibles son Exenatide, Liraglutide, Dulaglutide y Semaglutide. Están indicados en asociación con metformina, o como monoterapia si existe intolerancia o contraindicación a metformina. También pueden ser utilizados en asociación con inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa 2 (iSGLT2) o con  insulina, en cuyo caso puede requerir ajuste de dosis de ésta.

Los aGLP1 tienen algunas contraindicaciones formales que deben ser respetadas, tales como antecedentes personales o familiares de cáncer medular de tiroides, de páncreas o Neoplasia Endocrina Múltiple tipo 2, así como presencia de retinopatía diabética inestable, colelitiasis y gastroparesia severa. También se ha descrito mayor riesgo de pancreatitis. Con la evidencia actual, los aGLP1 son seguros en la práctica clínica si se utilizan en ausencia de las contraindicaciones mencionadas.

Los aGLP-1 están también indicados en niños y adolescentes. Las moléculas aprobadas para niños por la FDA a la primera semana de enero 2023 son:

• Niños y adolescentes con diabetes 2: Liraglutide para mayores de 10 años con diabetes 2 (0,6 a 1,8 mg/día subcutáneo), Exenatide de liberación prolongada (2 mg semanales subcutáneo).
• En obesidad: Liraglutide en mayores de 12 años con obesidad (percentil 95 o que corresponda a IMC mayor 30 kg/m2 del adulto) y Semaglutide aprobada en enero de 2023 para mayores de 12 años con obesidad (IMC mayor a percentil 95) en dosis hasta 2,4 mg/semanales).

Estudios pre clínicos realizados en roedores tratados con aGLP1 evidenciaron un aumento en la incidencia de tumores derivados de las células C tiroideas, sin formación de carcinomas. Estos hallazgos no fueron observados en primates ni en humanos expuestos a dosis altas de aGLP1, lo que podría explicarse por la marcada diferencia en la expresión de receptores de GLP1 entre distintas especies.

Por precaución, y como se señaló previamente, la terapia con aGLP1 está contraindicada en pacientes con historia personal o familiar de cáncer medular de tiroides y en portadores de neoplasia endocrina múltiple tipo 2. El año 2010, la Food and Drug Administration (FDA) solicitó establecer un registro de cáncer por 15 años para monitorear la incidencia de cáncer medular de tiroides en usuarios de aGLP1.

En relación al estudio publicado recientemente en Diabetes Care (https://doi.org/10.2337/dc22-1148), se levantó nuevamente la duda respecto a la relación entre el uso de aGLP1 y cáncer de tiroides. Los autores encontraron más riesgo de cáncer de tiroides, especialmente en usuarios de aGLP1 por períodos mayores a 1 año, con un aumento absoluto de riesgo de hasta 1,3% para cáncer diferenciado y 2,1% para cáncer medular.

Estos resultados tienen una base patogénica plausible por la existencia de receptores para GLP1 en células foliculares y parafoliculares. Sin embargo, como todo estudio observacional de base de datos, tiene algunas limitaciones metodológicas que deben ser consideradas al aplicar los resultados en la práctica clínica:

1. Sesgo de selección: en la práctica clínica los usuarios de aGLP1 se hacen más ecografías tiroideas, tanto antes como durante el tratamiento, lo que aumenta la probabilidad de diagnóstico de cáncer de tiroides, incluso el estudio mostró que el grupo tratado con aGLP1 tenía una prevalencia mayor de bocio que el grupo control con lo que puede inferir que fueron sometidos a más estudios diagnósticos. Para evitar este sesgo sólo debieron incluirse pacientes que tuvieran una ecografía tiroidea normal al inicio del estudio y se debió establecer un protocolo definido de seguimiento con ecografía.
2. Una de las indicaciones de uso de aGLP1 es el tratamiento de obesidad. Ha sido demostrado que un IMC mayor se asocia a mayor riesgo de cáncer de tiroides, sin embargo, los resultados de este estudio no fueron ajustados por esta variable.

Con todo lo expuesto no parece prudente concluir  que existe una asociación directa entre el uso de aGLP1 y mayor riesgo de cáncer de tiroides (diferenciado y medular). En sentido contrario, varios estudios de farmacovigilancia, estudios controlados aleatorizados (RCT), estudios de resultados cardiovasculares a largo plazo (CVOT) como los estudios LEADER (Liraglutida), SUSTAIN6 (Semaglutida) o REWIND (Dulaglutida) y metaanálisis de mundo real no han evidenciado una asociación entre aGLP1 y cáncer de tiroides.

En conclusión, consideramos que esta publicación no debería cambiar nuestra conducta clínica habitual induciendo, por ejemplo, a realizar ecografía tiroidea en todo paciente que pudiera usar aGLP1. Sin embargo, como en toda intervención médica, estos fármacos deben indicarse en los pacientes que tienen un beneficio seguro o muy probable, evaluando siempre la presencia de factores de riesgo para cáncer de tiroides antes de iniciarlos, usar el fármaco por el menor período posible y considerar seguimiento ecográfico periódico en pacientes de riesgo (con la información actual no es posible precisar cuándo iniciarlo ni con qué frecuencia realizarlo).

Finalmente, es importante estar atentos a futuras publicaciones que ayuden a esclarecer con mayor precisión este tema, pero con el estudio actual no debiera cambiar la correcta indicación de los aGLP1, en particular en los pacientes con diabetes de alto riesgo cardiovascular, y hacemos especial énfasis en evitar la automedicación de este tipo de fármacos, no utilizarlo para bajar de peso cuando no haya obesidad, y respetar las contraindicaciones formales ya mencionadas.

Dra. Francisca Ugarte P.
Presidenta
Grupo de Tiroides	Grupo de Diabetes
Dr. José Miguel Domínguez R-T	Dr. Nestor Soto I.
Dr. René Diaz T.	Dra. Ethel Codner D.
	Dr. Patricio Davidoff G.
	Dr. Patricio Salman M.
Sociedad Chilena de Endocrinología y Diabetes