Liraglutide in Children and Adolescents with Type 2 Diabetes

Sep 9, 2019

Tamborlane WV, Barrientos-Pérez M, Fainberg U, Frimer-Larsen H1Hafez M, et al
N Engl J Med. Apr 28, 201
DOI: 10.1056/NEJMoa1903822

INTRODUCCIÓN: La incidencia de la diabetes mellitus tipo 2 (DM2) en niños y adolescentes va en aumento en el mundo, en estrecha relación con un aumento sostenido de la obesidad infantil, especialmente en poblaciones más vulnerables. La metformina hasta ahora es el único medicamento aprobado para el manejo de DM2 en este grupo etario junto con la insulina, por lo tanto, es fundamental que se aprueben nuevas alternativas terapéuticas.  El liraglutide es un análogo de GLP-1 (glucagon-like peptide 1) con el cual ya se realizaron estudios en fase 2 en niños y adolescentes. El grupo Ellipse comenzó el primer estudio en fase 3, el cual comenzó en 2012 y concluyó en 2018.

El objetivo principal del estudio fue confirmar la superioridad del liraglutide en controlar la glicemia asociado a metformina, con o sin insulina.

MÉTODO: Se realizó un estudio randomizado, controlado con placebo, multicéntrico, en grupos paralelos, con un período inicial de 26 semanas doble ciego y un segundo período de 26 semanas de estudio abierto. Se incluyeron pacientes con más de 10 y menos de 17 años, con hemoglobina glicosilada (HbA1c) entre 7.0 – 11.0% si se trataban sólo con dieta y ejercicio y entre 6.5 – 11% si usaban metformina (con o sin insulina), con un IMC > percentil 85. Se excluyeron pacientes con otros tipos de DM, con péptido C <0.6 ng/ml, presencia de anticuerpos anti ácido glutamato decarboxilasa (GAD) o asociados a insulinoma 2 (IA2) y uso de otros fármacos para la diabetes distintos a metformina o insulina en los últimos 90 días, entre otros.

Los pacientes fueron reclutados en un período de 2 semanas y comenzaron una fase de preparación de 11 – 12 semanas en los cuales se aseguró una óptima adherencia a metformina en las dosis máximas tolerables y un adecuado uso de insulina (en pacientes que la requerían). Los pacientes luego se randomizaron en 2 grupos equivalentes para recibir liraglutide o placebo durante 26 semanas. Ambos grupos recibieron consejería sobre ejercicio y dieta adecuada durante todo el estudio. El liraglutide se inició en dosis de 0.6 mg diarios y se ajustó a un máximo de 1.8 mg al día durante las primeras 3 semanas de tratamiento según las necesidades de cada paciente.

Completando este período vinieron 26 semanas de estudio abierto, durante las cuales los pacientes con liraglutide continuaron su terapia y los pacientes con placebo continuaron con su terapia habitual. Los principales puntos de análisis fueron los cambios en la HbA1c, los cambios en glicemia de ayunas, el porcentaje de pacientes con HbA1c <7% y la variación en el IMC.

RESULTADOS: De 307 pacientes seleccionados, ingresaron finalmente al estudio 66 pacientes en el grupo de liraglutide y 68 en el grupo placebo. Completaron todo el protocolo 56 pacientes del grupo liraglutide y 53 pacientes del grupo placebo. El 55.6% de los pacientes con liraglutide ajustó su terapia durante las primeras 3 semanas hasta una dosis de 1.8 mg/día (con el objetivo de lograr glicemias matinales <110 mg/dl). En el grupo placebo se debió aumentar la dosis en el 72.7% de los pacientes.

A la semana 26 (período doble ciego) la HbA1c disminuyó en 0.64% en el grupo liraglutide v/s un aumento en 0.42% en el grupo placebo, logrando una diferencia entre ambos grupos de 1.06% (IC 95%, -1.65 a -0.46, p <0.001). El análisis a la semana 52 (luego de 26 semanas de estudio abierto) mostró una reducción de HbA1c de 0.5% en el grupo liraglutide v/s un aumento en 0.8% en el grupo placebo, con una diferencia entre ambos de 1.3% (IC 95%, -1.89 a -0.7).

La glicemia en ayunas tuvo un comportamiento similar entre ambos grupos, logrando diferencias significativas a la semana 26 y mostrando a la semana 52 una diminución en 18,5 mg/dl en el grupo liraglutide v/s un aumento en 14 mg/dl en el grupo placebo (IC 95%, -57.1 a – 7.9). El 63.7% de los pacientes del grupo liraglutide obtuvo una HbA1c <7% al final del estudio, v/s un 36.5% del grupo placebo (p <0.001). El efecto en la reducción del IMC a la semana 26 fue similar en ambos grupos, pero se mantuvo a la semana 52 sólo en el grupo de liraglutide (sin lograr diferencias estadísticamente significativas entre ambos grupos).

En cuanto a los efectos adversos, el porcentaje durante los primeros 7 días de terapia fue similar en ambos grupos, sin embargo, el análisis durante las primeras 8 semanas mostró mayor incidencia de efectos adversos en el grupo liraglutide, la mayoría gastronintestinales (principalmente náuseas), siendo todos efectos considerados leves y autolimitados. En total hubo más episodios de hipoglicemia en el grupo liraglutide, pero ninguna severa. Además, los niveles de lipasa se elevaron de forma significativa en relación con el grupo placebo, pero no hubo reportes de pancreatitis. No se reportaron eventos adversos serios ni fallecimientos en ninguno de los grupos.

DISCUSIÓN: El estudio demuestra superioridad del liraglutide en el control metabólico en niños y adolescentes con DM2 sumado a la terapia convencional de metformina con o sin insulina. Se demostró una reducción significativa en la HbA1c y glicemia de ayunas junto con un mayor porcentaje de pacientes con niveles de HbA1c <7%, mientras que en el grupo placebo aumentaron los niveles de HbA1c y glicemia en ayunas.

Se observó una tendencia en el grupo liraglutide en reducir el IMC al final del estudio, pero no fue estadísticamente significativa, lo que ha sido ampliamente demostrado en adultos. Esto se podría explicar por un lado a que el estudio es pequeño y por otro a que sólo el 50% de los pacientes utilizó dosis de 1.8 mg/día de liraglutide.

Como era de esperar, la mayoría de los efectos adversos reportados fueron gastrointestinales (ninguno serio) y hubo mayor incidencia de hipoglicemias, muchas de ellas inadvertidas y ninguna severa.

Limitaciones del estudio son el uso de dosis variable de liraglutide, un tiempo prolongado en el reclutamiento de pacientes (lo cual resultó en varios retiros) y que el grupo analizado podría ser poco diverso y no ser representativo en la población general.

Comentado por:
Dr. Andrés de Tezanos Pinto D.
Residente Endocrinología Infantil
IDIMI – Universidad de Chile