Incidence and Outcomes of Pituitary Microadenomas in Children with Short Stature/Growth Hormone Deficiency

Dic 10, 2018

Derrick KM, Gomes WA, Gensure RC.
Horm Res Paediatr. 2018;90(3):151-160.                                         
http://doi.org/10.1159/000489456

INTRODUCCIÓN: La mayoría de los pacientes con talla baja se realiza resonancia nuclear magnética (RNM) cerebral para evaluar lesiones, describiéndose microadenomas pituitarios en 0,5% de los pacientes con deficiencia de hormona de crecimiento (GHD) y en 1,9 – 5% de los pacientes con pubertad precoz (PP).  Las guías clínicas de la Endocrine Society recomiendan en incidentaloma pituitario menor a 1 cm y no funcionante seguimiento anual con imagen por 3 años, en adultos se reporta crecimiento del tumor en 10% de los casos. Existe especial interés en los pacientes con deficiencia de hormona de crecimiento, quienes presentan riesgo teórico de que la administración exógena de GH aumente el tamaño tumoral.

Este estudio busca determinar la incidencia de microadenomas hipofisiarios en la RNM de pacientes pediátricos con talla baja y evaluar el resultado de estas lesiones para determinar la importancia clínica del hallazgo.

MATERIAL Y MÉTODOS: Estudio realizado en el hospital de niños de Montefiore. Se identificaron dos cohortes retrospectivas, talla baja (TB, grupo experimental) y pubertad precoz (PP, grupo control), que tuvieran RNM cerebral entre los años 2000 – 2013.

Los criterios de inclusión fueron edad < 22 años, diagnóstico de talla baja, deficiencia de hormona de crecimiento o pubertad precoz, y los criterios de exclusión fueron RNM realizada por otras razones, RNM realizada fuera del periodo 2000-2013, neurofibromatosis.

Se registraron los datos demográficos, evaluación inicial endocrinológica, incluida la edad, el estado puberal, el nivel de IGF-1 e IGFBP-3, el nivel máximo de GH en la prueba de estimulación, otras alteraciones de hormonas hipofisiarias y los pacientes tratados con GH o leuprolide. Se definió como pubertad Tanner 2 para mamas o testículos (4 ml), LH basal  ≥0.1 mlU/mL, LH estimulada con leuprolide ≥5.0 mlU/mL, estradiol ≥20 pg/mL, o testosterona ≥30 ng/dL. Se revisaron los informes de radiología (las imágenes no fueron reinterpretadas) y se clasificó como microadenoma la lesión hipofisiaria menor a 1 cm, no especificada como una lesión no adenomatosa, con una de las siguientes características: disminución de la intensidad de la señal en en T1, mejora tardía después de la administración de contraste en T1 (imágenes dinámicas), aumento de intensidad de la señal en T2, desviación del tallo hipofisario, anormalidad del contorno de la hipófisis o remodelación del piso de la silla turca. Un neurorradiólogo revisó las RNM para determinar las diferencias técnicas del  protocolo y los informes  para confirmar la interpretación.

El outcome primario fue determinar la incidencia de microadenoma en talla baja y pubertad precoz. Los outcome secundarios incluyeron comparar la incidencia entre ambas patologías, asociar la edad, estadío puberal, los resultados de IGF-1, IGFBP-3 y Test de estimulación de GH con incidencia de microadenoma, resultado en el seguimiento por imágenes y comparar el uso de GH y la evolución del microadenoma.

RESULTADOS: Se incluyeron  346 sujetos en el grupo de talla baja (TB) y 336 en el grupo de pubertad precoz (PP). Otras anormalidades en RNM (no microadenoma) se encontraron en 22% de los sujetos con TB v/s 10% de los pacientes con PP, y fueron más comunes en los pacientes con GHD (25%) que en los sin GHD (15%).

La incidencia de microadenoma fue 18,5% en TB y 22,8% en PP, sin diferencia significativa. Al analizar el subgrupo de mujeres con pubertad precoz (PP-F) la incidencia fue 21,1%. v/s 38,1% en varones, por lo que se utilizó el grupo de mujeres como control.  La comparación de la tasa de microadenoma entre los pacientes TB  con GHD y sin GHD no mostró diferencias significativas.

El tamaño promedio del microadenoma fue 3,5 mm. en TB (0,5 – 6,5 mm) y 4,5 mm en PP-F (1,5 – 9 mm) sin diferencia significativa.  No hubo diferencia significativa al comparar subgrupos por edad, pacientes con TB puberales y PP-F, si hubo una tendencia a mayor incidencia en pacientes con TB puberales respecto a los prepuberales.

33/64 pacientes con TB y 21/41 con PP-F tenían RNM de seguimiento, el tiempo promedio de seguimiento fue 1,75 años para TB y 3,57 años para PP-F. La lesión no aumentó de tamaño en ningún paciente, y al analizar los sujetos tratados con GH (n=26), las imágenes mostraron que el 65% no tenía microadenoma y el 23% tenía una lesión sin cambios. La presencia de microadenoma modificó el plan de tratamiento con GH en 17% de los pacientes con talla baja (rechazo terapia, retraso terapia o no cobertura por seguro de salud).

No hubo diferencia al comparar IGF-1, IGFBP-3 y test de estímulo de GH entre TB y PP-F ni entre pacientes con y sin microadenoma. La presencia de microadenoma no modificó la incidencia de otras alteraciones de hormonas hipofisiarias (microadenoma: 5% v/s no microadenoma: 7%). 

DISCUSIÓN: Los microadenomas son comunes en pacientes con talla baja, GHD y pubertad precoz. En esta cohorte se identificó un microadenoma hipofisario en 18,5% del grupo con TB (n = 346) y el 22,8% de grupo con PP (n = 215), incidencias más altas que lo reportado en estudios previos, excepto en Hirsch et al. 2009, que obtuvo una incidencia de 29% en niños sin alteraciones pituitarias. La mayor incidencia se podría explicar por una mejor calidad de equipo e imagen, por que en este estudio se utilizó en informe y no se re-analizaron imágenes y porque en un estudio previo se seleccionaron pacientes con deficiencia de GH, lo que podría haber excluido otras causas.

La mayor frecuencia de microadenoma en pacientes con TB puberales v/s pre puberales podría indicar qula interpretación como microadenomas de cambios hipofisiarios normales durante la pubertad (hipófisis aumenta de tamaño y el borde superior cambia de cóncavo a convexo).

Se  observó que la presencia de microadenoma no se asocia a deficiencia más grave de GH ni a mayor frecuencia de otras alteraciones de hormonas hipofisiarias, lo que hace concluir que el microadenoma no es la causa de la deficiencia de GH en esta cohorte.

La mayoría de los microadenomas no se observó en las imágenes de repetición, no queda claro si involucionaron o si se debe a interpretación de radiólogos distintos. Ninguna lesión creció durante el seguimiento, distinto a lo reportado en adultos con una tasa de crecimiento promedio de 10%. En los pacientes tratados con GH las lesiones no crecieron y la mayoría no se observó en las siguientes imágenes, a diferencia de lo reportado en adultos quienes con mayor frecuencia tienen GHD asociada a adenomas hipofisarios no funcionales y pueden experimentar crecimiento tumoral en tratamiento con GH.

Debido a que los microadenomas son comunes, no están asociados con una GHD más grave y no crecieron con el tiempo, parecen ser un hallazgo incidental. La alta incidencia (18.5–22.8%) de microadenoma plantea la cuestión de si las imágenes anuales durante 3 años están uniformemente indicadas en niños. Se destaca el potencial daño de realizar imágenes repetidas por factores como sedación, uso de contraste, reacciones adversas a medicamentos, aumento de los costos en salud, además del retraso o no inicio de hormona de crecimiento.

En resumen, los microadenomas hipofisarios son un hallazgo común en pacientes con TB y PP, no parecen ser clínicamente significativos y, en esta serie, la mayoría se resolvió con el tiempo. Su alta incidencia y  resolución espontánea hacen considerar si los protocolos actuales de seguimiento deben ajustarse. Este estudio sugiere que los microadenomas hipofisarios no funcionales no son una causa importante de GHD y no deben considerarse una contraindicación para la terapia con GH.

Comentado por:

Dra. Paulina Schneider Ulloa
Residente Endocrinología pediátrico
Pontificia Universidad Católica de Chile