Central precocious puberty: From genetics to treatment.

Nov 19, 2018

Aguirre RS, Eugster EA.

Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2018 Aug; 32(4):343-354.

http://doi.org/10.1016/j.beem.2018.05.008

 

INTRODUCCIÓN: La pubertad precoz (PP) se define como el desarrollo de la pubertad a 2,5 desviaciones estándar menor la media de edad. La pubertad se considera precoz si comienza antes de los 8 años en niñas y antes de los 9 años en los niños. Un estudio determinó una prevalencia de PP de 0,2% en las niñas y de menos del 0,05% en los niños. La pubertad precoz central (PPC) es el resultado de la activación temprana del eje hipotálamo-hipófisis-gonadal (HHG). Estudio estimó una incidencia de PPC de 1,1 por 100000 niñas atendidas en un centro de atención terciaria.

 

PUBERTAD NORMAL. MECANISMOS MOLECULARES Y FISIOPATOLOGÍA: La señal exacta que da inicio a la pubertad sigue siendo un misterio. Pero se sabe que la genética juega un rol fundamental con las contribuciones del ambiente, nutrición y sexo. Varios factores clave han sido identificados; la kisspeptina, una hormona peptídica expresada en el hipotálamo funciona como un ligando que se une a su receptor (KISS1R), y está presente en la neurona secretora de GnRH. A medida que incrementan los niveles de kisspeptina, aumenta la amplitud y frecuencia de la pulsatilidad de GnRH. Río arriba se encuentra la neuroquinina B, que actúa sobre su receptor NK3R. La neuroquinina B actúa en concierto con kisspeptina favoreciendo el desarrollo de la pubertad.

 

 

PUBERTAD PRECOZ CENTRAL: ETIOLOGÍA Y DIAGNÓSTICO.

Etiología: El 90% de las niñas y el 25-60% de los niños con PPC tienen una causa idiopática. Varias causas y condiciones se asocian a mayor riesgo de PPC, como alteraciones estructurales y funcionales del SNC, tumores, infección, enfermedad granulomatosa, trauma e injuria de SNC, síndromes, genopatías. Se han identificado mutaciones asociadas a PPC. Mutaciones con ganancia de función tanto de kisspeptina como como de KISS1R. Otras anomalías involucran el gen Makorin ring finger protein 3 (MKRN3), que actúa como un inhibidor de la pubertad. Las mutaciones con pérdida de función en MKRN3 se asocian a PPC. Su función se relaciona con la poliubiquitnilación de Nptx1. MKRN3 está metilado maternalmente, se expresa sólo la copia del gen paterno. Delta-like homolog 1 (DLK-1) también presenta impronta genómica y que se expresa paternalmente. Codifica una proteína expresada en neuronas de kisspetina, es parte de la vía Notch, con rol en la proliferación y diferenciación de la pituitaria.

 

Estudio diagnóstico: Debe comprender una historia clínica cuidadosa, radiografía de edad ósea, si ésta es superior a 2,5 DE de avance, es más probable estar ante pubertad precoz, y es un indicador del potencial de talla. Estudio de laboratorio incluye gonadotrofinas y esteroides sexuales. Dependiendo ensayo utilizado y horario, valores aleatorios pueden ser variables. Se debe realizar medición con metodología ultrasensible como la inmunoquimioluminiscencia, que tiene un límite inferior de detección de 0,1 mUI/L. Concentraciones de LH˂0,3 mUI/L están en rango prepuberal, y niveles sobre 0,3 mUI/L indican pubertad. Niveles de FSH son de utilidad diagnóstica limitada. Gonadotrofinas suprimidas y esteroides sexuales elevados indican una PP periférica. Si se sospecha PPC, se debe realizar prueba de estimulación con GnRH, se usan para ello análogos de GnRH (GnRHa). Existe pubertad cuando valor máximo de LH estimulado es de al menos 4 a 6 mUI/L.

Respecto a realizar RNM cerebral en niñas con PPC. En 2009, 30 expertos internacionales refirieron que sin hallazgos neurológicos clínicos o progresión puberal rápida la incidencia de hallazgos cerebrales disminuye con la edad. Las anomalías de SNC se encuentran entre un 8 a 15% de niñas con PPC, pero entre 6 y 8 años sólo entre un 0 y 2%. En niñas asintomáticas con PPC debe discutirse   este examen. En niños con PPC se les debe realizar a todos. La ultrasonografía pélvica puede proporcionar información útil si las características clínicas y bioquímicas son equívocas.

 

 

 

TRATAMIENTO.

Objetivos de tratamiento: El objetivo principal del tratamiento con niños con PPC es preservar talla adulta. La ganancia de talla es variable y se relacionada con la edad en que se inicia el tratamiento. Respecto a las repercusiones psicológicas de PPC, la literatura es controversial.

Opciones de tratamiento: Las niñas con PPC tratadas antes de los 6 años tienen la mayor ganancia en talla adulta, las tratadas entre los 6 y 8 años tienen una respuesta variable y moderada. No hay beneficio en términos de estatura en las niñas tratadas ≥ 8 años. Las decisiones de tratamiento en niñas con inicio de la pubertad entre 6 a 8 años deben ser individualizadas, pero en los niños con PPC la terapia debe considerarse en todos con evidencia de compromiso de talla. El tratamiento estándar son los GnRHa. El acetato de leuprolide mensual intramuscular, GnRHa de acción prolongada se ha usado. Se han desarrollado nuevos GnRHa de liberación prolongada. Estudios evidencian que la supresión bioquímica con dosis de GnRHa de depósito cada 3 meses es menor que con administración mensual. No obstante la respuesta clínica es equivalente. GnRHa de liberación prolongada de administración cada 6 meses son eficaces y seguros. El implante subcutáneo de histrelina requiere procedimiento quirúrgico ambulatorio menor para su instalación. Se indica reemplazo anual, pero puede suprimir la pubertad hasta por 2 años.

 

Seguridad y efectos adversos: Los efectos secundarios más comunes son leves e inespecíficos, como cefalea y sofocos. Entre el 10 y 15% de los individuos tratados presentan reacciones cutáneas locales en sitio de inyecciones de depósito. En raras ocasiones se han notificado abscesos estériles.

 

Resultados: El principal objetivo del tratamiento es la preservación del potencial de talla. Un estudio observó una diferencia de 14,1 cm en la talla de niñas tratadas y no tratadas  con  PPC antes de los 5 años de edad, en comparación con una diferencia de 4,2 cm en las de más de 5 años.  El tratamiento con GnRHa hasta la edad de 11 años y una edad ósea de 12 años se ha asociado con la mayor talla adulta.  No hay diferencias en fertilidad entre mujeres tratadas y no tratadas. No existe evidencia bien fundamentada de que paciente con PPC tratadas tengan mayor riesgo de síndrome de ovario poliquístico. La densidad mineral ósea puede disminuir durante el tratamiento con GnRHa, pero se recupera igualándose a la de controles en pocos años después de tratamiento.

 

ALTERNATIVAS TERAPÉUTICAS: Actualmente la única opción para tratamiento de PPC son los GnRHa. Estos agentes provocan una activación inicial del eje HHG lo que es inconveniente para su uso. Aunque un antagonista puro de GnRH evitaría ésto, no se ha encontrado ninguno que sea seguro y efectivo.  Otra estrategia podría ser un agonista o antagonista de sistema kisspetina, hay estudios en curso. Dado el papel de MKRN3 en la poliubiquitinilación de Nptx1, se ha propuesto usar inhibidores de proteosoma que pueden inhibir esta vía como Bortezomib y Carfilzomib. Otra opción propuesta ha sido dirigirse a la vía Notch en el contexto de mutaciones en DLK-1.

 

 

CONCLUSIÓN: Se continúan realizando descubrimientos científicos reveladores y quedan muchas preguntas sin respuesta particularmente respecto a los fundamentos genéticos. La PPC es una condición para la cual existe una modalidad de tratamiento principal: los GnRHa. Estudios prospectivos multicéntricos en un futuro aumentarán nuestro arsenal terapéutico.

 

Comentado por:

Dra. Claudia Lozano Canales

Residente Endocrinología Pediátrica

Pontificia Universidad Católica de Chile